193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 193903 10 roijuk,.a kapott terméket vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, és így 20 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk, és így 17 g 1-(2-fenetiI) -4- [( 1H-pirrol-l-il)-amino] -piperidint kapunk olaj formájában (86%). 4,5 g (17 mmól) l-(2- -fenetil) -4- [ ( lH-pirrol-1-il) -amino] -piperidin 150 ml, 2,8 g (33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,8 g (10 mmól) propionil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet két napig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, így olajos terméket kapunk, melyet vízzel keverünk, és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5,4 g olajos terméket kapunk. Ezt az olajos terméket hidroklorid-sóvá alakítjuk oly módon, hogy éteres sósavat adunk hozzá, és izopropanol-metanol elegyből átkristályosítjuk, így 5,1 g cím szerinti terméket kapunk (84%), bomláspont 270°C. Elemzési eredmény a C20H27.N3O.HC1 képlet alapján (%): számított: C 66,37 H 7,80 N 11,61 talált: 66,53 7,80 11,58 3. példa N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il]-N-( 1 H-pirrol-l-il)-acetamid-hidroklorid 4,5 g (17 mmól) a 2. példa szerint előállított 1- (2-íenetil) -4- [ (lH-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 200 ml diklór-metánnal (amely 2,8 g (33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz) készült oldatához 1,5 g (19 mmól) acetil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, a kapott szilárd terméket vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5,4 g szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket a 2. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanol-metanol elegyből átkristályosítjuk, így 4,8 g cím szerinti terméket kapunk (83%), bond. 278°C. Elemzési eredmény a C19H25N3O.HCl képlet alapján (%): számított: C 65,59 H 7,53 N 12,08 talált: 65,42 7,48 12,00 4 4. példa N-[l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-(lH-pirrol-l-il)-karbaminsav-etil-észter-hidroklorid 4,1 g (15 mmól) 1 - (2-fenetil)-4-[ (lH-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 150 ml, 2,6 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához 6 hozzáadjuk 1,9 g (18 mmól) klórhangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, és a kapott szilárd terméket vízzel elkeverjük, majd etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5,2 g szilárd terméket kapunk. Ebből a szilárd termékből 3,5 g-ot a 2. példában leírt módon hidroklorid-sóvá alakítunk, majd izopropanolból átkristályosítjuk, és így 2,6 g cím szerinti terméket kapunk (67%). O.p.: 231—232°C (boml.) Elemzési eredmény a C20H27N3O2.HCl képlet alapján (%): számított: C 63,55 H 7,47 N 11,12 talált: 63,93 7,58 11,32 5. példa N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-1-il)-karbaminsav-metiI-észter-hidroklorid 4 g (15 mmól), a 11. példa szerint előállított 1 - (2-fenetil)-4- [ ( lH-pirrol-1 -il)-amino] - -piperidin 150 ml diklór-metánnal készült oldatához, amely 2,5 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hozzáadjuk 1,6 g (17 mmól) klórhangyasav-metilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, elkeverjük vízzel, és extraháljuk éti 1 -acetát-éter eleggyel. A szerves fázist mossuk vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 4,7 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, etil-acetát/hexán/dietil-amin 50: -.50:1 térfogatarányú elegyével eluálva), így 3,7 g szilárd terméket kapunk (76%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, így 3,6 g cím szerinti terméket kapunk (67%), boml.: 222— 223°C. Elemzési eredmény a CI9H25N302.HC1 képlet alapján (%): számított: C 62,71 H 7,20 N 11,55 talált: 62,46 7,35 11,45 6. példa N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il]-N-(1 H-pirrol-1 -il )-cián-amid-hidroklorid 4 g (15 mmól), a 11. példa szerint előállított 1- (2-fenetil) -4- [ ( 1 H-pirrol-1 -il) -amino]-piperidin 150 ml, 2,5 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához lassan hozzáadjuk 1,8 g (17 mmól) cián-bromid 25. ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hoszszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, elkeverjük vízzel, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magné-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
