193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
zium-szulíáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 5 g olajat kapunk. Ezt a 2. példában leírt módszerrel hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. fgv 2,7 g cím szerinti terméket kapunk (55%), boml.: 211—212°C. Elemzési eredmény a C|8H22N4.HC1 képlet alapján (%): számított: C 65,34 H 7,01 N 16,94 talált: 65,04 6,94 17,06 7. példa A) I- [2-(4-Klór-fenil)-etil] -4- [(1 H-pirrol-1- -il )-amino] -piperidin 8 g (33,6 mmól) I - [2-(4-klór-fenil)-etil] - -4-piperidon és 2,7 g (33,6 mmól) 1-amino-pirrol 100 ml benzollal készült elegyét viszszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezután további 0,5 g 1-amino-pirrolt adunk hozzá, és további 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd újabb 0,5 g 1-amino-pirrolt adunk hozzá, és a keverést forralás közben 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután még egyszer 0,5 g 1-amino-pirrolt adunk az elegyhez, és a keverést forralás közben további 6 óra hosszat folytatjuk. A kapott elegyet bepároljuk, és így 13 g olajat kapunk. Ezt 100 ml izopropíl-alkoholban és 25 ml metanolban feloldjuk. Az oldalhoz 2,6 g (68 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk, és etil-acetát-éter elegygyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 12 g olajat kapunk. Az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 1%-os etanolos étiI-acetát), és így 9,6 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely szobahőmérsékleten állás közben megszilárdul (94%). B) N-{1- (2-(4-Klór-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-N-( 1 H-pirrol-1 -il)-karbaminsav-etil-észter-hidroklorid 3,6 g (12 mmól), a 7. példa A) lépése szerint előállított 1 - [2-(4-klór-fenil)-etil] -4- - [( 1H-pírról-1 -íl) -amino] -piperidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához, amely 2,5 g (30 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hozzáadjuk 1,6 g (15 mmól) klór-hangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-kloríd-oldatta! mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 4 g olajat kapunk. Az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, diklór-metán/etil-acetát/ /dieti 1 -amin 100:20:1 ), így 3,4 g szilárd terméket kapunk. A terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, így 2,8 g 11 cím szerinti terméket kapunk (58%), boml.: 253—254°C. Elemzési eredmény a C2oH26CIN302.HCI képlet alapján (%): számított: C 58,25 H 6,60 N 10,19 talált: 58,44 6,58 10,28 8. példa N-{ 1 - [2-(4-Klór-fenil)-etil] -piperidin-4-i 1}- N-(1 H-pirrol-1 -il)-propán-amid 5 g (16 mmól), a 7. példa A) lépése szerint előállított l-[2-(4-klór-fení 1 )-etil] -4- [( 1H-pírról-1-il)-amino]-piperidin 150 ml, 3 g (36 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,7 g (18 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 4 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 6 g szilárd terméket kapunk. A terméket HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20%-os etil-acetátos diklórmetán), és így 3,6 g szilárd terméket kapunk (61%), o.p.: 80—85°C. Ezt a terméket izopropil-éter/petrol-éter (1:1) elegyéből átkristályosítjuk, és így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk (42%), o.p.: 85—86°C. Elemzési eredmény a C20H26CIN3O képlet alapj ín (%): számított: C 66,74 H 7,28 N 11,68 talált: 66,54 7,11 12,00 9. példa A) l-Butil-4-j [(lH-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 3,3 g (40 mmól) 1-amino-pirrol és 6,2 g (40 mmól) 1-butil-4-piperidon 100 ml toluollal készült oldatát éjszakán át (kb. 16 óra) visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és bepároljuk, így olaja kapunk, melyet feloldunk 75 ml izopropanolban és 22 ml etanolban. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,8 g (100 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, majd bepároljuk, elkeverjük víz zel, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 13 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 1%-os dieiil-aminos etil-acetát), így 8,2 g olajat kapunk cím szerinti termékként. B) N- [l-Butil-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-1- -il )• karbaminsav-etil-észter 4 g (18 mmól), a 9. példa A) lépése szerint előállított l-butiI-4-(IH-pirrol-1 -il)-amino-piperidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához, amely 3 g (36 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hozzáadjuk 2,3 g (20 mmól) klór-hangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés 12 7 193903 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
