193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű pirrolil-amino-piperidin-származékok, valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkil-, vagy tienil-( 1—6 szénatomos alkil)-csoport, vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1—6 szénatomos alkiléncsoport és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, R, jelentése 2—6 szénatomos alkil-, (1—5 szénatomos alkil)-karbonil-, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1—5 szénatomos alkil)-tiokarbonil-, ciano-, ( 1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-karbonil-, vagy (2—5 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknek képletében R jelentése fenil-etilcsoport, R, jelentése (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil, (1—5 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, és R2 jelentése hidrogénatom. Az „alkil“ kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, pl. metil-, etil-, propil-, terc-butil-, izopropil- stb. csoportot. Az „alkoxi“ kifejezés olyan egyértékű csoportot jelent, amely egy éter-oxigénen keresztül kapcsolódó alkilcsoportot jelent, pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, butoxi-, stb. A „halogén“ kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok valamelyikét jelenti. Az „alkenil“ kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy kettőskötést tartalmaz, pl. CH2=CH —, CH3—Ç=CHf,CH3—CH=CH—, stb. A „tienil-(l—6 szénatomos alkil)“ kifejezés alatt a (b) képletű csoportot értjük, ahol R6 jelentése 1—6 szénatomos alkiléncsoport. A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagainak előállításához (II) általános képletű vegyületeket használunk, melyeket a Flitsch és munkatársai által a Chem. Bér. 102, 3268—3276 (1969) helyen ismertetett módon állítunk elő. A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyiiletekkel kondenzáljuk 80 és 120°C közötti hőmérsékleten 2—24 óra alatt, inert oldószer, pl. benzol, toluol, ciklohexán, stb. jelenlétében, majd redukáljuk. A redukciót például nátrium-bór-hidrid segítségével, oldószerben, pl. izopropanolban, 60— 80°C-on végezzük. így a (IV) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket szokásos szubsztitúciós körülmények között, poláros oldószer, pl. dimetil-formamid, diklór-metán, kloroform, stb. és egy bázis, pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, stb. jelenlétében, 25 és 60°C közötti hőmérsékleten, 2—24 óra hosszat 2 2 Hal—CO—R3 képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, ahol Hal jelentése halogénatom, R3 jelentése 1 —5 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport. így az (V) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek karbonilcsoportját ismert módon lehet redukálni, például borán-tetrah id rof urán-komplexszel —30 és 0°C közötti hőmérsékleten l—60 perc alatt, cink-amalgámmal sósavban, hidrogénnel, katalizátor, pl. palládium jelenlétében, és így vagy az olyan (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R, jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport, abban az esetben, ha R3 jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenílcsoport. Az R3 helyén l—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a Bull. Soc. Chim. Béig. 87, (3), 229—238 (1978) helyen ismertetett módon p-metoxi-fenil-tiono'foszfin-szulfid-dimerrel reagáltatjuk, és így a találmány szerinti (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket a szokásos szubsztitúciós reakciókörülmények között Hal—CN képletű halogén-cianiddal, ahol Hal jelentése halogén, pl. bróm, reagáltatjuk, és így a találmány szerinti (VII) általános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót poláros oldószerben, pl. dimetil-formamidban, kloroformban vagy diklór-metánban, 25—60°C-on, 2—24 óra alatt hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületeket szokásos szubsztitúciós reakciókörülmények között, poláros oldószerben, 25—60°C-on 2— 24 óra hosszat (VIII) általános képletű halogén-hangyasav-észterrel, ahol Hal jelentése halogénatom, R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk, így a találmány szerinti (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk. Ha a (IV) általános képletű vegyületeket R5—N=C=0 (X) általános képletű izocianáttal, ahol Rs jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk, akkor a találmány szerinti (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk. Ezt a reakciót nem-poláros oldószerben, pl. benzolban, toluolban, xilolban, stb., 50—80°C-on, 4—24 óra alatt hajtjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületek szokásos alkilezési módszerekkel N-szubsztituálhatók, például úgy. hogy nátriumsójukat (fémnátriummal vagy nátrium-hidriddel előállítva) egy alkiljodiddal, pl. metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal kezeljük. A találmány szerinti vegyületek értékes analgetikumok, mivel alkalmasak az emlősökben fájdalmak csillapítására. A vegyületek aktivitását az egereken 2-fenil-1,4-benzokinon által kiváltott vonaglási teszttel mutatjuk be. Ez a teszt az analgetikus hatás 193903 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
