193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
193895 heteroaril-, hetero-aralkil-, heterociklil- és heterociklil-alkil-csoport, mely fent említett heterociklusos egységekben a heteroatofn vagy -atomok a következők lehetnek: 1—4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos részhez csatlakozó alkilcsoport 1—6 szénatomból áll, a fent említett R5 gyökök adott esetben 1—3 alábbi helyettesítőt tartalmaznak: adott esetben aminocsoporttal, fluor-, klóratommal, karboxi-, hidroxi- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport; fluor-, klór- vagy brómatom, -OR3 -OC02R3 -OCOR3 -OCONR3R4 -0S02R3 -oxo -NR3R4 R3CONR4 -NR3C02R4 -NR3CONR3R4-nr3so2r4-SR3 O t-S-R9 O O V-S-R9 --S03R3-C02R3-CONR3R4-CN • vagyadotf esetben 1— 3 fluor-, klór-, brómatommal, 1—6 szénatomszámú alkilcsoporttal ,-ORS -NR3R\ -S03R3-C02R4 vagy -CQNR3R4. csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyekben R3, R4 és R9 jelentése a fentiekben megadott, vagy R5 jelenthet a (CIX)-képletü gyűrűhöz kapcsolt kétértékű fenilén- vagy 1—4 szénatomszámú alkiléncsoportot is, úgy, hogy áthidalt policiktusos csoport jön létre; A jelentése ciklopentilénvagy ciklohexilén-, illetve egy vagy több 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal tetszés szerint helyettesített 2—6 szénatomszámú alkíiéncsoport; R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés vagy szokásos könnyen eltávolítható karboxil védőcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, akkor ellen ionnak is. jelen kell lenni, és a (CIX) képletű csoport jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen mono-, bi- vagy policiklusos, nem aromás, a gyűrűben legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyök, mely A-hoz a gyűrű-nitrogénen keresztül kapcsolódik, így kvaterner ammóniumcsoportot képez; valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Ezek előállítását a B reakcióséma szemlélteti. Az előzőekben ismertetett eljárások szerint (A és B reakcióséma) a (III) általános képletű kiindulási anyagot semleges szerves oldószerben difenil-klór-foszfáttal reagáltatják 5 4 ; lúg jelenlétében, így kapják a (IV) általános képletű köztiterméket. A (IV) általános képletü köztiterméket lúg jelenlétében semleges szerves oldószerben HS-Ä-OH általános képletű merkaptán reagenssel reagálhatva az (V) általános képletű köztiterméket kapják. Az (V) általános képletű , köztiterméket lúg jelenlétében semleges szerves oldószerben metánszulfonsav-kloriddal aeilezik, így kapják a (VI) általános, képletü köztiterméket, melyet semleges szerves oldószerben jód-ion forrással reagáltatva kapják a (II) általános képletű köztiterméket. A (II) általános képletű. köztiterméket semleges szerves oldószerben, ezüst-ion jelenlétében a kívánt aminnal reagáltatva kapják az (I’A) és (I’B) általános képletü kvaternerizált termékeket, melyeket (leblokkolva nyerik az (I) és (VII) általános képletű debtokkolt karba-penem-származékokat. A fentiekben ismertetett eljárásnak számos hátránya van. így például számos olyan lépés van, melyek számát előnyösen csökkenteni lehetne. A teljes kihozatal igen alacsony és a kvaternerezési lépést a teljes karba-penem vegyületen hajtják végre. Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek előállítására kívánatos lenne egy olyan eljárás, mely 1) kevesebb reakciólépésből áll, 2) magasabb kitermelés százalékot ad, 3) lehetővé teszi, hogy először a kvaternerizált ámint állítsuk elő, majd a szintézis későbbi szakaszában kapcsoljuk a karba-penem maghoz és 4), amely könnyebben használható kvaterner aminok előállítására sok különböző aminnal, azaz térbeli gátlásű aminokkal, valamint alacsony pK& értékű aminnal. A találmány tárgya eljárás a (VIII). általános képletű karba-penem származékok és ezek belső és kvaterner sóinak előállítására, melyekben R1 hidroxi- ( 1—4 szénatomos)-alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés, 3—6 szénatomos alkenilcsoport vagy nitrofenil- ( l—4 szénatomos) -alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy, ha R2 jelentése hidrogénatom vagy fenti védőcsoport, akkor ellen-ion is van jelen, A ciklopentílén- vagy ciklohexiléncsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkiléncsoport, R14két nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás heterogyűrűs csoport, amely 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal és a második t itrogénatomján 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, adott esetben hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkilcsoporttal, egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttí l, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, aminocsoporttal helyettesített piridilcsoport, az 1—4 szénatomos alkilcsoporttal 'szubsztituált nitrogén mellett további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot vagy -SO csoportúi tartalmazó hattagú telített heterogyű-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
