193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895

1330 (N02), 880 cm'1 (N02); 'H NMR (DMSO, d6) Ô: 1,15 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 2,7—3,7 (11 H, CH2S, 2-CH3 a piridinen, H-4, H-6),3,7—4,4 (2H,CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (ABq közepe, J=13,2 Hz, PNB CH2 csoport), 6,7—7,5 (10H, m, fenil), 7,5—8,7 (7H, piridin, PNB aromás H- jei. UV (H20) Xmax: 274 (el 4150), 319 (e9445) mp.

C. 3- [2-( l-(2,6-Dimetil-piridinium))-etiltio] -6a- [l-(B)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát

MM reakcióegyenlet

0,80 g (1,07 mmól) para-nitro-benzil-3-- [2- ( 1 - (2,6-dimetil-piridinium) ) -etiltio] -6a- [ 1-- (R) - hid roxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-íoszfát 42 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 21 ml dikáIium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffert (0,15 M, pH 7,22) és 0,80 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 1 órán át 276 MPa nyomáson 23°C-on hidrogénezzük, majd Celite rétegen szűrjük át. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 8 ml pufferrel extraháljuk. A vizes fázist egyesítjük, 50 ml éterrel mossuk, a szerves oldószerek nyomait csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd p-bondapak C-18 oszlop (3,0x10,2 cm) tetejére visszük. 5% acetonitril —95% víz elegyével eluáljuk, a megfelelő frakciók liof ílezésével 0,246 g (63%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában. ÍR (KBr) x,nax'- 3700—2800 (OH), 1750 (ß-laktäm C=0 csoportja), 1620 (piridin), 1585 cm 1 (karboxilát) ; 'H NMR (D20) ő: 1,23 (3H, d,

J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,5—3,5 ( 11 H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 a piridinen), 3,8—4,4 (2H, CHjCHOH, H-5), 4,5—4,9 (CH2N+, HÓD), 7,64 és 7,74, (2H, A2B rendszer A része, piridin m-H-ja, 8,07, 8,16, 8,18 és 8,27 (1H, A2B rendszer B része, piridin p-H-ja); UV

<H O /...277 (e9733), 300 (e8271) mp.

fájj3 4-50,7° (c 0,48, H20).

Elemanalízis C|8H22N204S l,5H20-ra számított: C 55,51, H 6,47, N7.19, talált: C 55,14, H 6,23, N 6,46. 11

11. példa

(5R,6S)-3- [2-(2-Metiltio-3-metil-imidazolio)-etiltio] -6- [ l-( B)-hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.1 ] hept-2-én-2-karboxilát előállítása

XCVIII képlet

A. 2-Metiltio-3-metil-1-(2-merkapto-etil)-imidazolium-trifluor-metánszulfonát

NN reakcióegyenlet

4,0 g (0,03 mól) 2-metiltio-l-metil-imidazolhoz (előállítása: A. Wohl és W. Marckwald, Chem. Bér., 22, 1353 (1989)) 0°C-on nitrogénatmoszférában cseppenként 1,38 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat adunk. Ezután 0,9 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot adunk hozzá, és az elegyet nitro-33

18

génatmoszférában 24 órán át 55°C-on tartjuk A reakciókeveréket éterrel háromszor eldörzsöljük, a maradékot acetonban felvesszük, szűrjük és bepároljuk. így 4,2 g (82%) terméket kapunk félig kristályos szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk. IR (film) vmat2550 (w, SH) cm-1: 'H NMR (d6-aceton 6: 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz, 2H, metilén), 4,17 (s, 3H, N-Me),

3,20 (d-t, J=7 Hz, J=9 Hz, 2H, metilén), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, -SH).

B. para-Nitro-benzil-(5R,6S)-3-[2-(2-metiltio-3-meti!-imidazolio)-etiltio] -6- [l-( R)-hidroxietil] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát

OO reakcióegyenlet

1,40 g (4,0 mmól) (p-nitro-benzil-(5B.6S) - -6- [ 1 - (R) -hídroxi-etii] -3,7-dioxo-1 -azabicik - lo [3.2.0] hepíán-2-karboxilát 50 ml száraz acetonitriles oldatához 0°C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, majd 0,91 ml (4,1 mmól) difenil-klór-foszfátot. Miután a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük, 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 2,0 g (5,9 mmól)

2-rnetil tio-3-metil-1- (2-merkapto-etil)-imidazoliu n-trifluor-metán-szulfonát 5 ml acetonitriles oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva gumiszeríí anyagot kapunk. Ezt a gumi- vízben felvesszük, majd 20%-os acetonit iles vízzel, végül 30%-os acetonitriles

vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciók liotilizálásával 0,90 g (30%) terméket kapuik világos-sárga szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax: 3380 (br, OH), 1770 (p-laktám C=0 csoport) cm-; 'H NMR (db-aceton) ő: 8,35 (br, s, 1H), 8,24, 7,78 (ABq, J=8,8 Hz, 4H, aromás), 7,89 (br, s, 1H), 7,25—6,91 (m, 10H, difenil-foszfát),

5,50, 5,25 (AB q, J = 12 Hz, 2H, benzil),

4,75—4,27 (m, 3H), 4,03 (s, 3H, N-Me),

4,15—2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me),

1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).

C. (5R,6S)-3- [2-(2-Metiltio-3-metil-imidazolio)-etiltio] -6- [l-( g)-hidroxi-etil] -7 - -oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát

PP reakcióegyenlet

1,20 g (1,56 mmól) para-nitro-benzil- (5R, 6§) -3- [2-(2-metiltio-3-metil-imidazolio-etiltio] -6- [ 1- (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo-[3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát 70 ml THF-ban, 70 ml éterben és 31 ml fo5.zfát-pufferben (0,05 M, pH 7,4) készült oldatához 1,2 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A reakcióelegyet Celite-rétegen szűrjük át és a Celite-réteget vízzel, majd éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 0°C-ra hütjük, pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-ra állítjuk. A

34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65