193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
193895 szerves oldószerek nyomait csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes oldatot Ci8 fordított fázisú oszlopra visszük. Először vízzel, majd 8% acetonitril —92% víz eleggyel eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilizálásával 0,25 g szilárd terméket kapunk. Ezt az anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva 0,114 g (19%) fehér szilárd terméket kapunk. IR (KBr) vmax 3420 (OH), 1750 (ß-laktäm C=0 csoport), 1590 (-COf) cm'1; 'H NMR (D20), 6: 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28—3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40—2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d. J=6,4 Hz, 3H, -CHMe) ; UV (H20) lmax: 297 (e7572), 262 (s 6259), 222 (e7955) nm. 12. példa (5g,6S)-3- [2-(3-Amino-piridinio)-etiltio] - -6- [1-(£)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi!át előállítása IC képlet A. 3-Amino-I-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid RR reakcióegyenlet 1,50 g (0,016 mól) 3-amino-piridint oldunk 15 ml IN metanolos sósavban és a kapott oldatot bepárolva kapjuk a hidrokloridot olaj formájában. Ehhez az olajhoz 1,32 g (0,015 mól) 3-amino-piridint, majd 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidőt adunk és a kapott keveréket olajfürdőn, nitrogénatmoszférában 2 órán át 55—65°C-on tartjuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal mossuk, majd 25ml vízben vesszük fel. A vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük, melyet vízzel eluálunk. A megfelelő frakciók bepárlásával 1,26 g (44%) terméket kapunk, színtelen viszkózus olaj formájában. IR (film) vmax: 3180 (NH2) cm“'. ‘H NMR [ő6-DMSO) Ô: 8.19— 7,59 (m, 4H, aromás), 4,59 (t, J= =6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (br, s, 2H, -NH2), 3.20— 2,77 (m, 3H). B. para-Nitro-benzil (5£,6S)-3-(2-(3-amino-piridinio)-etiltio)-6-(l-(R)-hidroxi-etiI)-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát SS reakcióegyenlet 0,696 g (2,0 mmól) p-nitrobenzil-(5.g,6S) - -6- ( 1 - (S) -hidroxi-etil) -3,7-dioxo-1 -azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 10 ml száraz acetonitriles oldatához 0°C-on,~ nitrogénatmoszférában cseppenként 0,382 ml (2,2 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,457 ml (2,2mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. 0°C-on 30 percig kevertetjük, majd 0,475 (2,5 mmól) 3-amino-1 - (2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 1 ml száraz dimetil-formamidos oldatát, majd további 0,435 ml (2,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 1,5 órán át, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott gumiszerű anyagot acetonitril-víz 1:1 arányú elegyében oldjuk, majd C,8 fordított fázisú oszlopra viszszük. Először vízzel, majd 20% acetonitril 35 —80% víz elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilezése után 0,730 g (50%) terméket kapunk drapp színű anyag formájában. IR (KBr) vmax- 3330 (br, OH), 3180 (br, NH2), 1770 (ß-laktäm C=0 csoport), 1690 (-C02PNB) cm-1; 'H NMR (d6-DMSO) ő: 8,29—7,63 (m, 8H aromás), 7,2—6,7 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,47, 5,18 (AB q, J= = 14 Hz, 2H, benzil), 4,73—3,45 (m, 3H), 4,2—3,8 (m, 1H), 3,6—2,6 (m, 7H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H, CHMe). C. (5R,6S)-3- [2-(3-Amino-piridinio)-etiltio] -6-(l-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát TT reakcióegyenlet 0,730 g (1,0 mmól) p-nitro-benzil-(5R,6S)-3- [2- (3-amino-piridinio) -etiltio] -6- (1 - (g) - hidroxi-etil)-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2- én-karboxiját-difenil-foszfát és 0,7 g 10%-os csontszenes palládium 25 ml foszfát pufferben (0,05 M, pH 7,4) készült keverékéhez 8 ml tetrahidrofuránt és 20 ml étert adunk. Ezt a keveréket Parr-készülékben 276 MPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A kapott elegyet Celite rétegen szűrjük, a szűrőréteget vízzel, majd éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk éterrel, kétszer mossuk és a maradék illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot azonnal C18 fordított fázisú oszlopra visszük, majd vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciók 1 ofilizálásával 0,45 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítva 0,123 g (35%) kívánt terméket kapunk, elefántcsont-színű szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax: 4430 (br), 1750 (br, ß-Iaktam C=0), 1580 (br, -COf) cm-'. ‘H NMR (D20) 6: 8,07-7,59 (m, 4H. aromás), 4,61 (t, J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (q d-je J=J’=6,3 Hz, 1H, H-l’), 3,97 (t d-je, J=9,2 Hz, J’=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d d-je J =6,0 Hz, J’=2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17—2,5 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe), L V (H20). Kmax 299 (e7949), 256 (e8822) nm, t/2 (pH 7,4, 36,8°C) 18,5 óra). 13. példa A (C) képletű (5g,6S)-3-[l-(S)-metil-2- -( 1-piridinium)-etiltio] -6- [l-(g)-hidroxi-etil] - -7-oxo- 1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát és a (Cl) képletű (5g,6S)-3-[l-(R)-metil-2- ( 1 -piridinium) -etiltio] -6- [1 - (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2- -karboxilát előállítása. A.dl-l-(2-Merkapto-2-metiItio)-pirídinium-metánszulfonát dl-l-(2-merkapto-l -metil-etil) -piridinium - -metánszulfonát UU reakcióegyenlet Lassan 1,95 ml (0,030 mól) metánszulfonsavat 7,83 ml (0,097 mól) hideg piridinhcz adunk és a kapott elegyet 40°C-on 15 percig kevertetjük, majd 1,59 ml (0,033 mól) 36 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
