193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
és 100°C közötti mérsékelt hőmérsékleti tartományban végezzük. Ezeket az acilezéseket elvégezhetjük a megfelelő karbonsavak sav-katalizálta reakciójával is közömbös szerves oldószerben vagy oldószer nélkül. Savkatalizátorként kénsavat, polifoszforsavat vagy metánszulfonsavat használhatunk. Az acil-védőcsoportot a megfelelő sav aktív észterével is létrehozhatjuk, az észtereket olyan ismert reagensekkel alakíthatjuk ki, mint a diciklohexil-karbodiimid, acil-imidazolok, nitro-fenolok, pentaklór-fenol, N-hidroxi-szukcinimid és 1-hidroxi-benzotriazol. Az éter-típusú védőcsoportokat a laktonnak például megfelelő diazovegyületekkel történő reagáltatásával hozhatjuk létre; ilyen diazovegyület a diazo-metán, fenil-diazo-metán vagy szilil-diazo-metán. Ezeket a reakciókat általában észteres oldószerekben — például etil-acetát -, halogénezett oldószerekben — például diklór-metán vagy kloroform — és éterekben — például dietil-éter vagy tetrahidrofurán — végezzük. A folyamatot általában —50° és 0°C közötti alacsony hőmérsékleten játszatjuk le. Ezeket az éterképző reakciókat elvégezhetjük olyan reagensek segítségével is, mint amilyen a trimetil-oxo-szulfónium-hidroxid, trimetil-szulfónium-hidroxid és trimetil-szelenonium-hidroxid, alkalmas oldószerekben, mint amilyen a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszfor-amid, aceton vagy acetonitril. A fent tárgyalt szilil védőcsoportokat a szokásos eljárásokkal kapcsoljuk a hidroxilcsoportokra, vagyis a megfelelő szilil-karboxamid vagy bisz(szubsztituált szilil)-karboxamid vagy egy megfelelően szubsztituált szilazán reakciójával. Ugyancsak használhatók e célra a megfelelően szubsztituált szilil-metánszulfonátok, szilil-toluolszulfonátok, stb. Rendszerint ekvivalens mennyiségű bázist kell használnunk, hacsak nem a fent említett bázikus oldószerek valamelyikét alkalmazzuk a reakciónál. Miután megvédtük a hidroxilcsoportokat, a lakton ketocsoportját redukálva, védett 2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt vagy -xilózt állítunk elő. A legelőnyösebb redukálószer a diizobutil-alumínium-hidrid, amit —100° és —20°C közötti, alacsony hőmérséklettartományban használunk.A redukciót nagyon óvatosan kell végrehajtani, hogy elkerüljük az erélyesebb körülmények okozta gyűrűfelnyílást az oxigénatomnál. Más fémhidrideket, mint amilyen a széles körben alkalmazott lítium-alumínium-hidrid, ugyancsak alkalmazhatunk a redukcióhoz, de az szükséges, hogy a hőmérsékletet alacsony hőfokon tartsuk és biztosítsuk a hidrid elbomlását, mielőtt hagynánk a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedni. Értelemszerűen a redukciós lépéshez nagyon alacsony fagyáspontú oldószert kell használnunk. Alkalmas oldószer a toluoi, de természetesen más oldószert is használhatunk, ideértve az alacsony 5 szénatomszámú alkanolokat, mindenek előtt az etanolt, vagy étereket, például a dietil-étert. Hogy a bázissal eredményes reakciót érjünk el, az szükséges, hogy alkalmas könnyen lehasadó csoport legyen a szénhidráton 1-es helyzetben. Előnyös leváló csoport a metánszulfonil-csoport, ami könnyen létrehozható metánszulfonil-kloriddal való reakcióban megfelelő mennyiségű savmegkötő anyag, például trietil-amin, stb. jelenlétében. Más szulfonil leváló csoportok is kialakíthatók ezzel azonos módon, a megfelelő szulfonil-halogenid felhasználásával. Amikor klór- vagy brómatomot akarunk bevinni, gyakran előnyös, ha először az 1-acetát származékot készítjük el ecetsavanhidriddel vagy más, acetilcsoportot szolgáltató reagenssel történő reakció útján, ekvivalens mennyiségű vagy annál több savmegkötő anyag jelenlétében. Az acetátcsoport helyettesítését azután —50° és 0°C közötti hőmérsékleten hidrogén-bromid vagy hidrogén-klorid gázzal végezzük. Minthogy a hidrogén-halogenid gázok eltávolíthatják a védőcsoportokat, különösen érvényes ez a szilil védőcsoportnál, ezt a reakciólépést alacsony hőmérsékleten kell csinálni és a hidrogén-halogenidet kis adagokban, lassan adagoljuk. A találmányban szereplő antivirális vegyületek bázisai ismertek, szintézisük tárgyalása szükségtelen. Néhány bázison primer aminocsoport van, amit azonban védeni kell mielőtt a bázist a szénhidráttal összekapcsolnánk. A szokásos aminocsoportot védő csoportokat használjuk, ideértve a már tárgyalt szililcsoportokat, valamint olyan tipikus csoportokat, mint a t-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, formil- vagy acetilcsoport. A bázis ketocsoportját enol formává alakítjuk, hogy a bázis aromás jellegét fokozzuk és elősegítsük a szénhidrát támadását a bázison. Az enolizációt legkedvezőbben a szilil védőcsoport kialakításával érhetjük el. E célból a szokásos, fent említett szilil védőcsoportok alkalmazhatók. A védett szénhidrát és a bázis közötti reakciót legelőnyösebben 50° és 200°C közötti, magasabb hőmérséklettartományban hajthatjuk végre. Viszonylag magas forráspontú oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszfor-amid használhatók a reakcióhoz. Ha az összekapcsolási reakciót magasabb nyomáson végezzük, hogy elkerüljük az alacsony forráspontú oldószer elpárolgását, bármilyen szokásos inert oldószer használható. Az összekapcsolási reakciót végezhetjük alacsony hőmérsékleten is, ha reakcióiniciátort, például trifluor-metán-szulfonil-oxi-szilánt alkalmazunk. A fent említett szokásos közömbös oldószereket szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérséklettartományban használhatjuk. 6 193893 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
