193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
A reakciósor végső lépése a védőcsoportok eltávolítása. A legtöbb szilil védőcsoport könnyen lehasítható, ha egyszerűen vízzel vagy alkohollal hozzuk össze a vegyületet. A t-butil-dimetil-szilil védőcsoport eltávolításához savas környezet, például hidrogén-halogenid gáz alkalmazása szükséges. Az acil védőcsoportokat egyszerűen eltávolíthatjuk erős vagy közepesen erős bázisokkal, például alkálifém-hidroxidokkal történő hidrolízissel szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten. Mindegyik védőcsoportra legalább egy ekvivalens mennyiségű bázis szükséges. Ezeket a hidrolíziseket legelőnyösebben hidroxiles oldószerekben, különösen vizes alkanolokban végezzük. A reakciót azonban bármilyen alkalmas oldószerben is elvégezhetjük, mint amilyenek a poliolok, például etilén-glikol, az éterek, például tetrahidrofurán, a ketonok, például aceton vagy metil-etil-keton és más poláris oldószerek, például dimetil-szulíoxid. Az acil védőcsoportokat más bázisokkal is lehasíthatjuk, ideértve például a nátrium-metoxidot, kálium-t-butoxidot, hidrazint, hidroxil-amint, ammóniát, alkálifémamidokat és szekunder aminokat, mint amilyen a dietil-amin. Az acil védőcsoportokat eltávolíthatjuk savkatalizátorokkal is, például metánszulfonsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy savas ioncserélő gyantákkal. Ezeket a hidrolíziseket végezhetjük viszonylag magas hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék refluxálási hőfokán, de szobahőmérsékleten is, különösen erős savat használunk. Az étertípusú védőcsoportokat az ismert módszerek szerint távolítjuk el, például etántiollal vagy alumínium-kloriddal. Egyik reakciólépéshez sem szükséges a reaktánsok szokatlan feleslegének alkalmazása. A szerves szintéziseknél szokásos 1,05— 2-szeres mérsékelt felesleget használjuk. A találmányban szereplő antivirá 1 is vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sók képzésére képesek. Ezek a sók a találmány oltalmi körébe nem tartoznak. Ideértjük többek közt a hidrobromidokat, hidrokloridokat, mono-, di- és trifoszfát észtereket, a foszfátok, szulfátok nátriumsóit, a nátrium-, kálium-, lítium- vagy ammóniumsókat, valamint más, e területen jólismert sókat. A „gyógyászati szempontból alkalmazható sók" kifejezés alatt azokat a sókat értjük, melyek a melegvérű állatok kemoterápiájában használatosak. A találmányban szereplő nukleozidokat a szokásos módon alkalmazzuk a vírusos fertőzések kezelésére. A vegyületek hatásosak általában a vírusfertőzésekkel szemben, de különösen a Herpes vírusnemzetség okozta fertőzések kezelésére. A találmányban szereplő vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból alkalmazható sóit beadhatjuk szájon keresztül, helyileg alkalmazva vagy parenterálisan. 7 A használatos dózistartomány általában 5 mg/kg és 500 mg/kg közé esik, legelőnyösebb a 10 mg/kg és 100 mg/kg közötti dózistartomány. A vegyületeket rendszerint gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk. A készítményeket az ismert eljárások szerint készítjük el. Amikor a találmány nukleozidjait helyileg alkalmazzuk, a készítményt ennek megfelelően krém vagy kenőcs formájában készítjük el, amit az érintett szövetbe dörzsölünk. A krém egy olajos és egy vizes fázis emulziója, amiben a nukleozid oldva vagy szuszpendálva van. A kenőcsök zsíros vagy viaszos készítmények, melyekben a nukleozid oldva, vagy ha a kívánt koncentrációban nem oldódik, szuszpendálva lehet, A „gyógyászatilag alkalmazható" vagy „fiziológiailag alkalmazható” kifejezések olyan anyagokra utalnak, melyek a melegvérű állatok kemoterápiájában használatosak. A parenterális készítményeket előnyösen olyan módon készítjük el, hogy a nukleozidot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját injekcióhoz fel tudjuk oldani, noha a legtöbb nukleozid nem túlzottan vízoldékony. így a parenterálisan beviendő készítményeket inkább a nukleozid és fiziológiailag alkalmazható szuszpendálószerek, mint amilyen a keményítő, cukor stb. száraz poraként készítjük el, amihez steril vizet adunk, hogy injektálható szuszpenzióhoz jussunk. A parenterális készítményeket mérsékelt mennyiségű, fiziológiásán alkalmazható oldószert, például propilén-glikolt, stb., tartalmazó vizes bázisokban készíthetjük el, melyek a nukleozidokat megfelelő koncentrációban képesek oldani. Számos orálisan alkalmazható készítmény van használatban, ideértve az egységnyi dózisú tablettákat, kapszulákat és folyékony készítményeket, mint amilyen a szuszpenzió. A gyógyszerészeiben általában előnyös az egységnyi dózisú kiszerelés és a készítmény oly módon történő elkészítése, hogy a szokásos dózis egy, vagy kevés számú tablettával vagy kapszulával bevehető legyen. A tabletták elkészítésénél megfelelő keverőanyagokat, kötőanyagokat és a szétesést elősegítő anyagokat is felhasználunk. A kapszulák elkészítésénél a nukleozidot megfelelő arányban elkeverjük közömbös anyagú porral, például laktózzal, ezáltal olyan keverékhez jutva, amivel a kívánt méretű kapszulát megtölthetjük. Az orálisan alkalmazandó szuszpenziót úgy készítjük el, hogy a finoman elporzott nukleozidot megfelelő viszkozitású vizes folyadékkal alaposan elkeverjük. A viszkozitást gyógyászati szempontból alkalmazható viszkozitást növelő vagy gélképző anyagokkal, például növényi mézgákkal, kémiailag módosított cellulózszármazékokkal, stb. állítjuk be. Megfelelő ízesítőanyagokat is használhatunk, ha szükséges. 8 193893 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
