193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
193893 propil - dimetil - szilil-, metil - diizopropil-szilil- vagy triizopropil - szilil-csoport. Sajátságos a t-butil - dimetil-szilil-csoport, amely előnyös ezekben a szintézisekben; nehezebben lehasítható, eltávolításához halöidsav szükséges. A ribóz és xilóz gyűrűjének 1-es helyzetén hidroxilcsoportot visel. Hogy a találmányban szereplő szénhidrát reagáljon a bázissal, létrehozva az antivirális hatóanyagot, egy könnyen lehasadó csoportot kell az 1-es helyzetű szénatomra helyeznünk. Ezek a csoportok a szerves szintézisekben általánosan használtak. Előnyös, könnyen lehasadó csoportok a szulfonátok, mindenekelőtt a metánszulfonát; további tipikus leváló csoport lehet még a toluol-szulfonát, etán-szulfonát, izopropán-szulfonát, 4-metoxi-benzol-szulfonát, 4-nitro-benzolszulfonát, 2-klór-benzolszulfonát, klorid és bromid. Az alaposabb szemléltetés céljából az alábbiakban védett 2-dezoxi-2,2-difluor-szénhidrátokat sorolunk fel: 3.5- bisz (trimetil-szilil-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1-bróm-3,5-bisz(izopropil-dimetil - szilil - -oxi) -1,2-dezoxi-2,2-dif luor-ribóz, 3.5- bisz (trimetil-szilil-oxi) -2-dezoxi-2,2- -dif 1 uor-xilóz, 3.5- bisz (t-butil-difenil-szilil-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz. A találmány során alkalmazott szénhidrátokat az (V) általános képletű D-gliceraldehid-ketonid — ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoport — és az ( 1—4 szénatomos alkil) -bróm-difluor-acetát — előnyösen az etilészter — reagáltatásával állítjuk elő. Előnyös gliceraldehid-ketonid az acetonid, ahol R4 és R5 jelentése egyaránt metilcsoport [lásd: Fischer és Baer, Helv. Chim. Acta, 17, 622 (1934)]. Az etil-bróm-difluor-acetát először Morei és Dawans [Tét., 33, 1445, (1977)] állították elő. A ketonidnak és a halogénacetátnak a reakcióját aktivált fém, például magnézium vagy előnyösen cink jelenlétében hajtjuk végre. Az aktiválást legkönnyebben a reakciókeverék ultrahangos kezelésével érhetjük el. Az ily módon végzett aktiválás megengedi kis mennyiségű víz jelenlétét a reakciókeverékben, elkerülve ezáltal a vízmentes körülmények biztosításának, az aktivált fémek elkészítésének és óvatos tárolásának a szükségességét. A fémeket azonban, ha szükséges, a szokásos módon is aktiválhatjuk. A legelőnyösebb a körülbelül ekvimoláris fémmennyiség. A reakciót éteres közegben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezzük, mérsékelt hőmérsékleten. Használhatunk azonban más, a reakció szempontjából közömbös, szerves oldószereket is, például klórozott alkánokat, úgymint kloroform, diklór-metán, triklór-etán, és aromás oldószereket, úgymint benzol, toluol vagy xilén is. Az alkalmazott hőmérséklet szobahőmérséklettől 3 150°C-ig terjedhet, előnyös azonban a szobahőmérséklet és 80°C között végezni a reakciót. Gazdaságilag elfogadható kitermeléshez jutunk néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidőnél. Meg kell jegyeznünk, hogy a reakció exoterm, és úgy adódhat, hogy a reakciókeveréket hűteni kell melegítés helyett, a reagensek mennyiségétől és a reagensek adagolási sebességétől függően. Az első lépés reakcióterméke a (IV) általános képletű alkil-3-dioxolanil-2,2-difluor-3-hidroxi-propionát, ahol az R4 és R5 jelentése az előzőekben ismertetett. A 3-R-hidroxi és a 3-S-hidroxi enantiomerek aránya körülbelül 3:1. A 3-R-hidroxi enantiomer rendelkezik a természetes konfigurációjú ribózszármazék előállításához szükséges térszerkezettel, így az első lépésnél ez az enantiomer a kívánt termék.A 3-R-hidroxi enantiomert tisztán el tudjuk választani a 3-S enantiomertől szilikagélen való kromatografálással, 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A hidroxipropionátot, bármelyik formában van, nagyon enyhe körülmények között hidrolizáljuk a III képletű laktonná. Megfelelő körülmények között végzett hidrolízissel hasíthatjuk a dioxolanilcsoportot és nem várt módon az észtercsoportot is, egy lépésben eredményezve a laktont. A hidrolízis reagense előnyösen egy enyhén savas ioncserélő gyanta, melyek közül legelőnyösebb a Dowex 50 W-X12 (Dow Chemical Company). A reakciót más enyhe hidrolizáló reagensekkel is el lehet végezni, bár nagyobb mennyiségű melléktermék keletkezhet. így például vizes ecetsavat vagy más viszonylag erős savat, mint amilyen a propionsav, hangyasav, klór-ecetsav vagy oxálsav, használhatunk a hidrolízishez. A lakton hidroxilcsoportjait meg kell védenünk, mielőtt a ketocsoportot redukáljuk. A választott védőcsoportnak megfelelő reakciókörülményeket használunk. így például a t-butil-dimetil-szilil védőcsoportot legalkalmasabban a trifluor-metán szulfonátjával alakíthatjuk ki, és a védőcsoport rávitelét valamilyen bázis, például lutidin, piridin vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Az acil védőcsoportot, mint amilyen az acetil-, benzilcsoport, stb. úgy alakítjuk ki, hogy a laktont acilezőszerrel, például savkloriddal, -bromiddal, -cianiddal vagy -aziddal, vagy megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen bázikus oldószerben, például piridínben, kinolinban, izokinolinban vagy egy tercier-aminban, mint amilyen a trietil-amin, tributil-amin vagy metil-piperidin,hajtjuk végre. A reakciót közömbös oldószerben is elvégezhetjük, melyhez valamilyen savmegkötő reagenst, például tercier-amint adunk. Ha szükséges, acilező katalizátorokat, például 4-dimetil-amino-piridint vagy 4-pirrolidinon-piridint adhatunk a reakciókeverékhez. A hidroxilcsoport védelmének kialakítására szolgáló acilezési reakciókat —25° 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
