193891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-triazol-származékok előállítására
-klór-etilént vezetünk az oldatba, majd a reakcióelegyet 1 órán át 40-50°C-on kevertetjük. A reakció lejátszódása után a keletkezett I általános képletű vegyületet — ahol Rj jelentése tetrafluor-etil- vagy trifluor-klór-etil-csoport — ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti c) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól 11 vagy V általános képletű vegyület 2,0—3,5 mól vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatához 1 — 1,5 mól dimetilvagy dietil-szulfátot csepegtetünk. A reakció lejátszódása után a keletkezett I általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése metil- vagy etilcsoport — önmagában ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti c) eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy a II általános képletű vegyület közömbös oldószeres, előnyösen éteres szuszpenzióját 0 és 30°C közötti hőmérsékleten diazometán éteres oldatával reagáltatjuk, majd a reakció lejátszódása után a keletkezett I általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése metilcsoport — ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti d) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól VI általános képletű vegyületet 1,2—2,5 mól szerves vagy szervetlen bázis, célszerűen piridin vagy trietil-amin jelenlétében, metanol vagy etanol oldószerben, —20 és 100°C, előnyösen 0 és 80°C közötti hőmérsékleten 1,0—1,2 mól VII általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk, majd a reakció végbemenetele után a keletkezett I általános képletű vegyületet ismert módon izoláljuk. A fenti módon nyert 1,5-diaril-1,2,4-triazolok oxidációját előnyösen m-klór-perbenzoesavval végezzük. 1,0—1,1 mól m-klór-perbenzoesav alkalmazása esetén a monooxidált termék (n=l), 2,0—2,2 mól m-klór-perbenzoesav alkalmazása esetén a dioxidált termék (n=2) nyerhető. A perbenzoesavas oxidációt célszerűen 0°C-on vízmentes kjoroformban végezzük. A szulfoxidok (n=l) előállítására előnyösen használható oxidáló szerként a bróm is, vizes lúgban, szobahőmérsékleten. Bróm alkalmazása esetén célszerű az oxidációt kétfázisú rendszerben végezni, mikor is halogénezett oldószer, előnyösen diklórmetán és vizes kálium-hidrogén-karbonát elegyében oxidálunk. A szulfoxid túl-oxidációját meggátolhatjuk azáltal, hogy 5-10% dimetil-szulfoxidot adunk a reakcióelegyhez. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek kiindulási anyagait képező II általános képletű vegyületek előállítása ismert az irodalomból (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1979, 724 és a T/34 457 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés). 3 A III, IV és VII általános képletű vegyületek ismertek, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető anyagok. Az V általános képletű vegyületeket célszerűen az alábbi módon állíthatjuk elő: valamely 1-(adott esetben helyettesített fenil)-tioszemikarbazidot [melyek jórészt ismertek az irodalomból, pl. Chem. Bér., 28, 2081 (1895); Gazette, 28, II. 560 vagy J. indián Chem. Soc., 5, 653; C.Z. 1929, I. 1110] ekvimoláris mennyiségű VII általános képletű savhalogeniddel (ahol R2 és X jelentése a fentiekben megadott) reagáltatunk önmagukban vagy oldószerben, előnyösen benzolban 0 és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 30-90°C hőmérsékleten. A reakciót kivitelezhetjük savmegkötő jelenlétében is, ez kiváltképpen előnyös savra érzékeny csoportot tartalmazó (pl. metoxi-) vegyületeknél. A VI általános képletű vegyületek ismert módon előállíthatok [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie 9. kötet, 912. oldal, (1955), Georg Thieme Verlag, Stuttgart] , így például helyettesített feniltioszemikarbazidok és alkilhalogenidek reakciójával. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek alacsony toxicitási értékek mellett értékes gyógyászati, nevezetesen antirheumatikus és gyulladáscsökkentő hatékonysággal rendelkeznek. Vizsgálatainkat a módosított Newbould-teszt segítségével végeztük [Brit. J. Pharmacol. 21, 127 (1963)]. 180-250 g súlyú hím Long Evans patkányok jobb hátsó talpába 0,25 mg elölt Mycobact. tuberculosist fecskendeztünk be 0,1 ml térfogatban, intrakután. A vizsgálandó vegyületekkel naponta egyszer orálisan kezeltük az állatokat a táblázatban feltüntetett dózisokban, összesen 16 alkalommal, 3 héten át. A talptérfogatváltozásokat naponta mértük Lence-féle higanyos plethysmométerrel 21 napon át. A 10. naptól kezdődően meghatároztuk a bal láb térfogatát, s az ehhez viszonyított talptérfogatváltozások alapján számoltuk a %-os gátlást. Az antireumatikus hatásra jellemző gátlási adatokat az I. táblázat tartalmazza, összehasonlításként megadjuk a fenilbutazonra (4- -butil-1,2-difenil-3,5-pirazoIidindion) és a naproxénra [D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav] vonatkozó általunk mért értékeket is. A táblázatból látható, hogy legjobb vegyületeink egyértelműen hatékonyabbak mint a terápiában jól bevált gyógyszerek, a fenilbutazon és a naproxén, másrészt igen nagy előnyük a referensekkel szemben, hogy nem rendelkeznek az említett dózisokban gyomorfekélyt előidéző mellékhatással, sem akut, sem krónikus adagolás mellett. Ez különösen előnyös, mivel az antireumatikus szerek alkalmazása során tartós adagolásra van szükség. 4 193891 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
