193887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enkefalináz-gátló szubsztituált alanin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193887

A találmány tárgya eljárás enkefalináz-gátló, új helyettesített alanin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az enkefalin természetes opiát receptor agonista és feltehetően két pentapeptid, a H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (metionin-enkefalin) és a H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH (leucin-enkefalin) elegye. A továbbiakban az enkefalin nevet általános értelemben használjuk, amely az ilyen vegyületeket magába foglalja.

Beluzzi és munkatársai [Nature, 260, 625 (1976)] arról számoltak be, hogy amikor az enkefalint patkányok agykamrájába injektálták, mély analgeziát okozott. A szakirodalomból az is ismert, hogy az enkefalin az enzimek egy csoportjára, az általánosan enkefalinázokként ismert enzimekre hat, melyek szintén a természetben fordulnak elő, és ezáltal inaktiválódik.

A 79105015.6 számú, 12401. szám alatt nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés olyan dipeptid-származékokat ismertet, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak.

A 81110337.3 számú, 54862. szám alatt nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés enkefalináz-gátló hatású dipeptídeket ír le.

A találmány olyan (I) általános vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R, fenil-(kevés szénatomos)-alkil- vagy difenil- (kevés szénatomos) -alkilcsoportot; R2 hidroxilcsoportot, -OCH2OCO- (kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általános képletü csoportot jelent, amelyben R7 és R8 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R2 fenoxj-(kevés szénatomos)-alkoxicsoport, -OCH2-CHOH-CH2OH csoport, fenil-(kevés szénatomos)-alkoxi- vagy (kevés szénatomos) -alkil-fenil-amino-csoport; R3 benzil- vagy fenil-benzil-csoport;

R4 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilvagy hidroxilcsoport;

R5 hidrogénatom;

Rg hidroxilcsoportot, fenil-(kevés szénatomos) -alkoxicsoportot, -OCH2OCO- (kevés szénatomos)-alkilcsoportot vagy (a) általános képletü csoportot jelent, amelyben R7 és R® kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R6 kevés szénatomos alkoxi- vagy fenoxi- (kevés szénatomos) -alkoxicsoport. Az(I) általános képletben a csillagok azokat a szénatomokat jelölik, amelyek aszimmetria-centrumok.

Az R,C* aszimmetria-centrum D vagy L konfigurációjú, a C*(HR3) aszimmetria-centrum L konfigurációjú és a C*(R4R5) aszimmetria-centrum DL, L vagy D konfigurációjú.

A kevés szénatomos alkil- és alkoxicsoport kifejezés 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelöl. A pivaloil-oxi-metil kifejezés a (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metil-csoport triviális neve.

1

2

Bizonyos (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal sókat képeznek. Ilyenek például a sósav, kénsav, ecetsav, maleinsav, fumársav és hasonlók.

Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R2 és/vagy R6 jelentése hidroxilcsoport, gyógyászatilag elfogadható bázisokkal sókat képeznek. Erre a célra alkalmas bázis például a nátrium-, kálium- és kalcium-h droxid, valamint a nátrium- és kálium-karbonát.- Emellett gyógyászatilag elfogadható aminokkal, például ammóniával, N-metil-glükaminnal, benzil-aminnal és morfolinnal is képezhetnek sókat.

A találmány szerinti (I) általános képle'ű vegyületek közül a következőket említjük név szerint:

1. N- [N- [L- [l-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi) - -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alani ] -ß-alanin- (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi) -metil észter (B vegyület);

2. N- [N- [L- [1- (fenil-metoxi) -karbonil] -2-feni*-etil] -L-fenil-alanil] -ß-alanin- (2,2-dimetil-1 oxo-propoxi)-metil-észter (A vegyület);

3. N- [N- [L-1 -karboxi-2- (4-fenil)-fenil-etil] - -L-fenil-alanil]-ß-alanin (J vegyület);

4. N- [N- [L- [L- [ (2,2-dimetil-oxo-propoxi) - -metoxi] - karbonil] -2- (4-fenil ) -fenil-etil] -L-fenil-alanil] - ß-alanin- (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi)-metil-észter;

5. N- [N- [L-1 - ka rboxi-2-fenil-etil] -L - (4-feni 1 )-fenil-alaní 1 ] -ß-alanin, (K vegyület);

6. N- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2- (4-fenil) -fenil-etil] -L- (4 -fenil) -fenil-a la n il ] - ß-alanin - (2,2-dimetil -1 - -oxo-propoxi) -metil-észter;

7. N- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L- (4-fenil-alani ] - ß-alanin- (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi) -metil-észter;

7A. N- [L-l-karboxi-2-fenil-etil] -L-fenil-alanil-ßalanin- (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) - metil-észter, op.: 153—8°C;

7B. N- [N- [L- [1- (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- -il)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanií-maleát;

8. N- [N- [L-1 -karboxi-2-fenil-etil] -L-fenil-alani ]-L-(a-metil)-ß-alanin (G vegyület);

9. N- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil}-L - (a-metil)-ß-alanin-(2,2-dimetil-1 - oxo - -propoxi) -metil-észter;

10. N- [N- (L-1 -karboxi-2-fenil-etil)-L.- fenil - -alanil] -ß-alanin- (2-fenoxi-etil) -észter; op.: 141 — 144°C (fehér kristályok);

11. N- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil -1-oxo-propoxi) - -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alani 1 ]-ß-alanin; op.: 93—95°C;

12. N- [N- [L- [1 - [ (2-fenoxi) -etoxi] -karbonil] - -2-fenil-etil) -L-fenil-alanil] -ß-alanin;

13. N- [N- [L- [l-(l-oxo-3-izobenzofuranil-oxi)- karbonil] -2-fenil-etil] - L-fenil-alanil] -ß-alanin;

14. N- [N- [L- [1- [(2,3-dihidroxi)-l-propoxi] - -karbonil] -2-fenil-etil] - L-fenil-alanil] - ß-ala-2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65