193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására
193886 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és újra bepároljuk. 2,82 g cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában. 'H-NMR-spektrum (CDC13) ó(ppm): 3,31 (C-4"-OCH3), 2,28 (N-CHj), 2.25 [N-(CH3)2], 2,0 (2’-OCOCH3). 12. példa 2’-0-Acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza - 9a - homoeritromicin A [(IVd) általános képletű vegyület, R2 = = acetilcsoport előállítása 2,5 g (3,2 mmól)- 11. példa szerint előállított vegyületet és 0,38 ml (5,23 mmól) dimetil-szulfoxidot 90 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot —70°C-ra hűtjük. A hőmérsékletet — 150°C alatt tartva fecskendő segítségével hozzáadunk 0,72 ml (4,95 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet,és az elegyet—60°C on 50 percen át keverjük. Ezután fecskendővel hozzáadunk 1,54 ml (11 mmól) trietil-amint, miközben a hőmérsékletet —150°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután 0°C- ra melegítjük, vízzel hígítjuk, és a pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, hab formájában. A habot szilikagélen ílash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük, vékonyréteg-kromatográfiásan követjük és 3 frakciót szedünk. Az 1. legtisztább termék frakciókból nyert 1,7 g terméket kloroformban oldjuk, vízzel ' hígítjuk, pH-ját híg hidrogén-klorid-oldattal 4-re állítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, friss kloroformmal hígítjuk, pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Az utolsó vizes fázist friss kloroformmal háromszor extraháljuk. Az utolsó négy szerves fázist egyesítjük, vízzel visszamossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,98 g tisztított cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogramm : R/ = 0,7 (futtatóelegy: 5:1:0,1 térfogatarányú kloroform - metanol-ammónium - hidroxid elegy); 'H-NMR-spektrum (CDC13) 6(ppm): 2,05 (s, 3H, -COCH3), 2.26 [s, 6H, -N(CH3)2], 2.33 (d, 3H, -NCH3), 3.33 (d, 3H, -OCH3). 13 13. példa 4" -Dezoxi-4"-oxo-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(IVc) képletű vegyület] előállítása 0,93 g 12. példa szerint előállított terméket metanolban oldunk. 20 perc múlva az elegyet bepároljuk. 17 10 0,74 g cím szerinti terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e): 746,4, 588,4, 573,4, 413,4, 158,1, 125,1; 'H-NMR-spektrum (CDC13) ö(ppm): 5.5 (t, 1H, C-r-H), 4.6 (q, 1H, C-5"-H), 3,35 (s, 3H, -OCH3), 2,38 (s, 3H, -NCH3), 2,30 [s, 6H, -N(CH3)21. 14. példa 4"-Epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(Illa) képletű vegyület] előállítása 0. 25.g 13. példa szerint előállított termék, 250 mg Raney-nikkel és 20 ml etanol elegyét 4,429-105 Pa nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk és a szürletet bepároljuk. Olajos terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik. Az anyagot izopropil-éterrel eldörzsölve, majd szűrve 0,13 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a 10. példa termékének megfelelő állandóival. 1. referencia példa 4"-Epi-eritromicin A előállítása 100 g Raney-nikkel iszap, 1 liter vízmentes etanol és 100 g 4“-dezoxi-4“-oxo-eritromicin A — melyet a 4 510 220. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő — szuszpenzációját szobahőmérsékleten 4,429-105 Pa nyomáson hidrogénatmoszférában egy éjszakán át rázatjuk. A katalizátort diaomaföldön átszűrve eltávolítjuk,és a szííreletet vákuumban 300 ml térfogatra bepároljuk. Hozzáadunk 700 ml vizet és a kapott tejszerűen zavaros oldatot gőzfürdőn melegítjük. Kis mennyiségű etanol hozzáadásával megakadályozzuk az oldatból kicsapódó termék ragacsosodásáat. A szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket szűrjük és szárítjuk. 57,6 g cím szerinti terméket kapunk. A szürletet vákuumban a zavarosodási pontig bepároljuk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük és szárítjuk, ily módon újabb 21,4 g cím szerinti terméket kapunk. Az egyesített termékek olvadáspontja 141-144°C. 'H-NMR-spektrum (CDC13) 6 (ppm): 3.3 (3H, s), 2.3 (6H, s), 1.4 (3H, s). 2. referencia példa Eritromicin A-oxim—hidrogén-klorid előállítása 500 g (0,681 mól) eritromicin A-t nitrogénatmoszférában 2,787 kg (2,85 liter, 35,29 mól) piridinben oldunk. Hozzáadunk 1,183 kg (17,02 mól) hidroxil-amin--hidrogén-kloridot, az elegyet 22 órán át keverjük, majd sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk, szűrjük, és 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
