193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására

193886

izopropanoilal mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot újra bepároljuk, sűrű, viaszos anyagot kapunk, amelyet 2 liter vízzel eldörzsölve kristályosítunk. 615 g terméket kapunk, amely kevés vizet tartalmaz, és a következő reakciólépésben' tökéletes szárítás nélkül felhasználható. Vékonyréteg-kromatogramm:

Rf = 0,45 (futta tóelegy- 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy).

A fenti eljárással 5 g eritromicinből 4,5 g száraz, cím szerinti terméket állítunk elő, amely 13C-NMR-spektruma szerint legalább 95%-os tisztaságú. A fenti termék 1 g-ját 10 ml metanol és 30 ml izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 725 mg terméket kapunk, olvadáspontja; 187°C (bomlás közben), az irodalmi érték I88-191°C, Massey és munkatársai [Tetrahedron Letters, 157-160. oldal, (1970)] szerint.

l3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, tetrametil-szilán belső standard 6 (ppm):

174,35 (lakton C=0),

168,78 (C=N-),

101,0 és 95,46 (C-3 és C-5).

3. referencia példa

9a-Aza-9a-homoeritromicin A előállítása

615 g 2. referencia példa szerint előállított, kevés vizet tartalmazó termékből (száraz súlya kb. 506 g, 0,613 mól) a 2. példa szerinti eljárással — a nátrium-hidrogén-karbonát adagolása közben észlelt gázfejlődés mellett — 416 g kristályos cím szerinti terméket állítunk elő. 13C-NMR-spektruma (CDC13, CDClj belső standard) ô (ppm):

177,54 (lakton C=0),

163,76 (amid C=0),

102,28 és 94,20 (C-3 és C-5),

40,13 [ (CH2) N-] 7

4. referencia példa

9-Dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A

előállítása

A 3. referencia példa szerint előállított terméket nátrium-bór-hidrides redukcióval.

19

Kobreh-él és munkatársai fentebb már idézett eljárása szerint cím szerinti termékké alakítjuk.

5 5. referencia példa

9-Dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A előállítása

21,1 g (0,0287 mól) 4. referencia példa szerint előállított terméket a 10. példában

10 ismertetett eljárással alakítunk cím szerinti termékké, melyet először fehér hab formájában választunk el, majd forró etanol-víz elegyből átkristályosítunk. 18,0 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 136°C.

15

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 4”-epi-9-dezoxo -9a-metil-9a-aza

2o -9a-homoeritromicin A előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a 4"-epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromimicin A-t formaldehiddel, hangyasav, jelenlétében metilezzük, a reakció szempont-25 jából inert oldószerben, 20 és 100°C közötti hőmérsékleten; vagy

b) a 4”-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-3’-N-oxidot hidrogénnel, nemesfém- vagy Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inert oldószerben, 20 és 100°C közötti hőmérsékleten N-dezoxigénezzük; yagy

c) a 4”-dezoxi-4”-oxo-9-dezoxo-9a-metil - 9a-metil-9a-aza-homoeritromicin A-t nemes-35 fém- vagy Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inert oldószerben 20 és 100°C közötti hőmérsékleten hidrogénezzük.

40 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárással előállított 4“-epi-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, a gyógyszerkészítésben szqkásósán használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.

20

3 lap képletekkel