193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására

193886

riddal, majd etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,7 g cím szerinti terméket kapunk.

Vékonyréteg-kromatogramm:

Rí = 0,15 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid

elegy) ;

'H-NMR-spektrum (CDCI3) Ó(ppm):

3,21 [6H, s, (CH3)2N-0),

3,38 (3H, s, kladinóz CH30-)

Tömegspektrum (m/e):

576 (főcsúcs, a C-5 dezozamin lehasadásból származó ion), 418 (N-hidroxi-aglükön ion, mindkét-cukor hányzik), mindkét csúcs jellemző az agiükön rész -N-OH csoportjára.

9. példa

4“-Epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-3’-N-oxid [(VIb) képletü vegyület] előállítása 2,6 g (0,034 mól) 8. példa szerint előállított vegyületet 100 ml metilén-kloridban oldunk. Erős keverés közben hozzáadunk 37,5 g (0,271 mól) kálium-karbonátot, majd 19,3 g (8,5 ml, 0,136 mól) metil-jodídot, és a reakcióelegyet 20 órán át keverjük, végül szűrjük és bepároljuk. 2,9 g cím szerinti terméket kapunk, hab formájában.

Vékonyréteg-kromatogramm:

R, = 0,3 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú meti lén - klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy)

R; = 0,15 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy).

A fenti módon nyert,cím szerinti termék 2,8 g-ját 85 g szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, az eluálást 90:10:1 térfogatarányú metiíén-klorid--metanol--tömény ammónium-hidroxíd eleggyel végezzük, ezáltal eltávolítjuk a kis mennyiségben jelenlévő, polárosabb szennyezéseket. 0,87 g terméket nyerünk vissza.

'H-NMR-spektrum (CDC13) ó(ppm):

2,32 (3H, s, agiükön CH3N=),

3,20 [6H, s, (CH3) 2N-0]

3,37 (3H, s, kladinóz CH30-).

10 példa

4"-Epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(Illa) képletü vegyület] előállítása A. eljárás

0,706 g (0,96 mól) 7. példa szerint előállított terméket 20 ml kloroformban oldunk. Hozzáadunk 0,078 ml 37%-os formaldehidet, majd 0,03 ml hangyasavat, és az elegyet 4 órán át keverjük, majd 7 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 ml vízbe öntjük,és pH-ját 6 n nátrium-hidroxíd-oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 0,7 g cím

15

szerinti terméket kapunk fehér hab formájában, melyet forró etanol-víz elegyből kristályosítva 302 mg 153°C olvadáspontú anyagot kapunk. A terméket forró etanol-víz elegyből átkristályosítjuk, 246 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 155°C. Vékonyréteg-kromatogramm:

Rf = 0,55 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol~ --tömény ammónium-hidroxid elegy)

Rf = 0,6 (futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-dietil-amin elegy); 'H-NMR-spektrum (CDC13) ö(ppm):

2,29 [9H, széles s,-N-CH3 agiükön és (CH3)2N -dezozamin],

3,31 (3f=k s, kladinóz CH30-) 12ÍC-NMR-spektrum (CDC13, CDC13 belső standard) (ppm):

178,89 (lakton C=0),

102,63 és 95,15 (C-3, C-5)

40,38 ](CH3)2N-],

Tömegspektrum fő csúcsok (m/e):

590 (a C-P-nél a kladinóz lehasadásával keletkezett N-metil-agl ükön-dezozamin-ion ),

416 (a C-l” és C-5 kötés hasadásával mindkét cukorrésztől megfosztott N-metil-aglükon-ion)

158 (alapcsúcs, dezozaminból származó fragmens).

B. eljárás

0,242 g 9. példa szerint előállított kromatografálatlan termék, 0,4 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 15 ml 95%-os etanol elegyét 4,429 -105 Pa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 160 mg cím szerinti terméket kapunk; fehér hab formájában, melyet éter-pentán elegyből kristályosítunk, 124 mg anyagot kapva, az anyagot etanol-víz elegyből átkristályosítva 95 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az A eljárással nyert termék megfelelő állandóival.

C. eljárás

319 mg 9. példa szerint előállított, kromatográfiásan tisztított termék, 1,5 g 50% víztartalmú Raney-nikkel és 20 ml etanol elegyét 4,429-105 Pa nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, és az anyalúgot szárazra pároljuk. 205 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az A. eb járás szerinti termék megfelelő állandóival.

11. példa

2'-0-Acetil -9-dezoxo-9a-metil -9a-aza-9a-homoeritromicin A előállítása

2,5 g (3,34 mmól) 5. referencia példa szerint előállított termék, 0,339 ml (3,6 mmól) ecetsavanhidrid és 30 ml metilén-klorid elegyét 4 órán át keverjük.. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 50 ml etil-ace- Tátban oldjuk. Hozzáadunk 50 ml vizet és pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 20 ml friss

16

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65