193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
-trifluorid-éterátot csepegtetünk, aminek következtében a hőmérséklet —30°C-ra emelkedik. Az elegyet —20°C-on 2 órán át, majd 0°C-on 2 órán át állni hagyjuk, utána vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, utána telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. d) ( ±) - ( 1 S,4S,8S) -oktahidrociklopenta[cJ pírról-1 -karbonsav 2,2 g (±)-(lS,4S,8S)-oktahidrociklopenta [c]pirrol-l-karbonsav-nitrilt 8 ml tömény hidrogén-bromid-oldatban 2 órán át forralunk. A sav ledesztillálása után a maradékot kevés acetonnal keverjük, majd leszívatjuk. A termék vizes oldatát gyengén bázikus ioncserélővel 6,0 pH-értékre állítjuk be. Az oldatot szűrjük, bepároljuk és a maradékot Kieselgélen tisztítjuk, futtató elegyként metilén-klorid, metanol, jégecet és víz 20:10:0,5:0,5 arányú elegyét használva. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 1,6 g terméket kapunk, amely 190-195°C-on olvad. Az t. példa szerint eljárva a 2. és 3. példában megadott vegyületeket kapjuk. 2. példa (R) ( ± )-( 1 S,4S,8S)-oktahidro-2H-ciklohexa[c] pirrol-l-karbonsav a) N-acetiI-cisz-oktahidro-2H-izoindol lH-NMR-szírikép (CDClg) : 1,0-2,3 (m, 10H) 2.0 (2s, 3H) 3.3- 4,2 (m, 4H) b) N-acetil-l-metoxi-cisz-oktahidro-2H - -izoindol 'H-NMR-színkép (CDCI3) : 0,9-2,6 (m, 10H) 2.1 (s, 3H) 3,3 (s, 3H) 3,5-4,0 (m, 2H) 4.7- 5,5 (m, 1H) c) N-acetil-l-ciano-cisz-oktahidro-2H-izoindol 'H-NMR-színkép (CDCI3) : 1,0-3,0 (m, 10H) 2,0 (2s, 3H) 3.3- 3,9 (m, 2H) 4.4- 4,7 (m, 1H) d) (±)-(lS,4S,9S)-oktahidro-2H-ciklo - hexa [c] pirrol-l-karbonsav 'H-NMR-színkép (D20): 1,0-3,5 (m, 12H) 3.8- 4,3 (m, 1H) 3 3. példa (±)-(l S,4S,10S)-dekahidrociklohepta [c] - pirrol-l-karbonsav a) N-acetil-cisz-dekahidrociklohepta [c] - pírról 9 6 'H-NMR-színkép (CDCljj): 1,0-2,4 (m, 12H) 2.0 (2s, 3H) 3.3- 4,2 (m, 4H) b) N-acetil-l-metoxi-cisz-dekahidrociklohepta[c]pirrol 'H-NMR-színkép (CDCI3) : 0,9-2,5 (m, 12H) 2.1 (s, 3H) 3,3 (s, 3H) 3,5-4,0 (m, 2H) 4.7- 5,5 (m, 1H) c ) N-acetil-ciano-cisz-dekahidrociklohepta[c] pirrol ‘H-NMR-színkép (CDCI3) : 1,0-3,0 (m, 12H) 2,0 (2s, 3H) 3.3- 3,9 (m, 2H) 4.4- 4,7 (m, 1H) d) (± )-(lS,4S,10S)-dekahidrociklohepta[c] pirrol-l-karbonsav 'H-NMR-színkép (DX>): 0,8-3,4 (m, 14H) 3.8- 4,3 (m, 1H) 4. példa (R) (± )-( 1 S,4S,9S)-oktahldro-2H-clklohexa[c] pirrol-l-karbonsav a) cisz-oktahidro-2H-izokinolin-3-on 33,6 (0,22 mól) cisz-hexahidroindán-2-on-ox m 300 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyéhez 41 g (0,24 mól) benzol-szulfonil-kloridot adunk, közben a hőmérsékletet nem hagyjuk 50°C felé emelkedni. Az adagolás után egy órával az elegyet metilén kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100- -110°C-on 20 Hgmm nyomáson szublimáljuk. 20 g terméket kapunk, amely 149-151°C-on olvad. b) 4,4-diklór-cisz-oktahidro-2H-izokinolin-3-on 23 g cisz -oktahidro-2H-izokinolin - 3 - on 35C ml vízmentes kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten 28,8 g foszfor-pentakloridot adunk. Utána az elegyhez 43,1 g szulfuril-klorid 45 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát csepegtetjük 20- 30°C-on 30 perc alatt. A reakcióelegyet állandó keverés mellett 5 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Utána az elegyet 0°C-ra hűtött vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szalfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd a terméket kristályosítjuk. 32 g terméket kapunk halványsárga kristályok alakjában. c) 4-klór-cisz-oktahidro-2H-izokinolin-3- -or 15,9 g 4,4-diklór-cisz-oktahidro-2H-izokino!in-3-ont 1 liter etanolban 10 ml trietil--arnin és Raney nikkel jelenlétében 20-25°C-on 10 193876 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
