193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193876 egy mól-egyenérték hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszivatjuk. A cím szerinti termék színtelen kristályokat képez. d) (±)-(lS,4S,9S)-okíahidro-2H-ciklo - hexa [ej pírról-1 -karbonsav 3,75 g 4-klór-cisz-oktahidro-2H-izokinolin-3-ont 6,63 g bárium-hidroxid-oktahidrát 120 ml vízzel készített forró oldatához adagolunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd 0,9 ml tömény kénsavval savanyítjuk, egy további órán át forraljuk és koagulálás céljából egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, a szűrlet pH-értékét 6,5-re állítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot forró etanollal extraháljuk és az extraktumoí kristályosodásig betöményítjük. 3,1 g terméket kapunk, amely a 2d) példa szerint előállított anyaggal azonos. 5. példa ( ± )-( 1 S,4R,9S)-oktahidro-2H-ciklohexa[c] pirrol-1-karbonsav a) transz-oktahidro-2H-izokinolin-3-on A 4a) példa szerint eljárva 14,1 g transz-hexahidroindán-2-on-oximot és 17,2 g benzol-szulfonil-kloridot reagáltatunk. 8 g cím szerinti terméket kapunk, amely 165-167°C-on olvad. b) 4,4-diklór-transz-oktahidro-2H-izokinolin-3-on A 4b) példa szerint eljárva 7,1 g transz-oktahidro-2H-izokinolin-3-ont reagáltatunk 8,9 g foszfor-pentakloriddal és 14 ml szulfuril-kloriddal. 11 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok alakjában, op.: 133-137°C. c) 4-klór-transz-oktahidro-2H-izokinolin-3-on A 4c) példában leírtak szerint 8 g 4,4- -diklór-transz-oktahidro-2H-izokinolin-3-ont hidrogénezünk. 5 g cím szerinti terméket kapunk. d) (±)- ( lS,4R,9S)-oktahidro-2H-ciklohexa [c]pirrol-l-karbonsav A 4d) példa szerint eljárva 4,2 g 4-klór-transz-oktahidro-2H-izokinolin-3-onból 3,4 g cím szerinti vegyületet készítünk színtelen amorf por alakjában. ’H-NMR-színkép (D20) : 0,8-3,4 (m, 12H) 3,6-4,3 (m, 1H) Az alábbi aminosavakat a 4a)—4d) példában leírtak szerint állítjuk elő. 11 6. példa (R) (±)-( 1 S,4S,8S)-oktahidrociklopenta [ej - pírrol-1 -karbonsav Színtelen kristályok, op.: 190-195°C (a termék az ld) példa szerint előállított vegyület-el azonos). 7. példa (±)-(l S,4R,8S)-oktahídrocikIope'nta [cjpiirol-1 -karbonsav színtelen amorf por, 'H-NMR-színkép: 0,9-3,2 (m, 10H) 3,5-4,4 (m, 1H) 8. példa (± )-( 1 S,4S,10S)-dekahidrociklohepta - [c] pirrol-l-karbonsav színtelen amorf por 'H-NMR-színkép p20): [,0-3,4 (m, 14H) 3,4-4,4 (m, 1H) 9. példa (± )-( lS,4R,10S)-dekahidrociklohepta [cjpirrol-1 -karbonsav színtelen amorf por H-NMR-színkép (D20) : 1,0-3,6 (m, 14H) 3,7-4,1 (m, 1H) 10. példa (R) (± )-( I S,4S,8S)-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-1 -karbonsav-benzilészter-hidrokiorid 0,7 ml tionil-klorid — 40°C-on 7 ml benzilalkohollal készített oldatához —5°C-on 0,7 g (±)- ( 1 S,4S,8S) -oktahidrociklopenta [ej pirrol-1-karbonsavat adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd a benzilalkoholt eltávolítjuk és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 0,84 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában, op.: 120-122°C. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d6) : 1,1 -2,3 (m, 8H) 3,2-3,7 (m, 2H) 3,8-4,2 (m, 1H) 5.1 (s, 2H) 7.2 (s, 5H) A 10. példában leírtak szerint a 11-15. példákban ismertetett benzil-származékokat állítjuk elő. 11. példa ( R) (± )-( 1 S,4S,9S)-oktahidrociklohexa [c] - pirrol-1-karbonsav-benzilészter-hidroklorid H-NMR-színkép {DMSO-d6) : 1,1-2,4 (m, I0H) 3,2-3,7 (m, 2H) 3,8-4,3 (m, 1H) 5.1 (s, 2H) 7.2 (s, 5H) 12. példa í±)-(lS,4S,10S)-dekahidrociklohepta[c] - pírról-1-karbonsav-benzilészter-hidroklorid 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 7
