193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193876

8

magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő alkalmazható. A kiszerelést száraz vagy nedves granulálással végezhetjük. Folyékony hordozó- vagy hígítószerként például növényi és állati eredetű olajok, például napraforgóolaj és csukamájolaj kerül alkalmazásra.

A szubkután vagy intravénás beadásnak szánt készítmények kiszerelésekor a hatóanyagot vagy fiziológiailag elfogadható sóját, adott esetben a szokásos segédanyagokkal, így az oldódást elősegítő anyagokkal, emulgeálószerekkel és egyéb segédanyagokkal ol-T á b

7

datba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük. Az (1) általános képletű hatóanyagokat és a megfelelő fiziológiailag elfogadható sókat például vízben, fiziológiás konyhasó-oldatban 5 vagy alkoholokban (etanol, propandiol, glicerin), vagy cukor-oldatokban, így glükózvagy mannit-oldatban vagy a felsoroltak elegyeiben feloldjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek rend- 10 kívül erős hatását az alábbi táblázat mutatja: az effektiv dózis (ED50) ez esetben az a dózis, amely altatott patkánynak introduodenáiisan vagy intravénásán beadva a 310 ng I-es angiotenzinnel kiváltott hatást beadás 15 után 30 perccel 50%-ra mérsékeli.

lázat

X helyén fenilcsoport és R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek hatása

n

Y

Z

R1 2

A kettős gyuríí konfigurác iój a

ED 5 0

(mg/kg)

1

Ti

TI-C?H5

is,

4S,

8S

0,8

(i.d.)

1

H

H

TI

1S,

4S,

8S

0,2

(i.v.)

2

H

R-C2H5

1S,

4S,

9S

0,6

(i.d.)

3

H

H-C2H5

1S,

4S,

1CS

1,8

(i.d.)

1

H

TI-C2H5

1S,

4R,

8S

1,0

(i.d.)

2

H

H

H

1S,

4R,

9S

0,3

(i.v.)

2

H

H-C2H5

1S,

4R,

9S

1,2

(i.d.)

3

H

H-c2h5

1S,

4R,

1 CS

2,1

(i.d.)

3

H

H

H

IS,

4S,

1 CS

0,5

(i.v.)

3

H

H

H

1S,

4R,

10S

0,6

(i.v.)

1- 0--C2H5

1S,

4S,

8S

1,1

(i.d.)

2- 0--C2H5

15,

4S,

9S

1,4

(i.d.)

Az alábbiakban R betűvel jelölt példák szerinti vegyületek nem esnek az oltalmi körbe, de a példák részint kiindulási anyagok előállítására, részint műveletekre adnak útmutatást.

A találmányt az alábbi példákkal részletesebben ismertetjük.

1. példa (R)

(± )-( 1 S,4S,8S)-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-1 -karbonsav

a) N-acetil-cisz-oktahidrociklopenta [c] pírról

3 g oktahidrociklopenta [c] pírról és 4,2 ml trietil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on 2,1 ml acetil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 0°C-on 15 percen át keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk, 1 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. 2,4 g terméket kapunk; Fp.: 71°C/0,2 Hgmm.

b) N-acetiL2-metoxi-cisz-oktahidrocikIo- 50 per ta [c] pírról

2.4 g N-acetil-cisz-oktahidrociklopenta - [c] pirrolt metanolban tetrametil-ammónium-tetrafluorborát jelenlétében a Liebigs Ann. Chem. 1978 1719. oldalán leírt módon anó-55 dósán oxidálunk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk.

'H NMR-színkép: 3,33+3,27 (2s, OCH3)

2,12+2,06 (2s, COCH3)

60 c) (±)-(lS,4S,8S)-N-acetil-oktahidrociklopenta [c] pírról-1 -karbonsav-nitril

2.4 g N-acetil-2-metoxi-cisz-oktahidrociklopenta [c] pírról 15 ml metilén-kloriddal készlett oldatához —40°C-on 1,31 g trimetil-szí 1 il-cianid 3 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyhez utána 1,88 g bór-5