193875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású piridazinon származékok előállítására
193875 és a fenti oldószerekből álló két- vagy több komponensű elegyek. Oldószerként előnyösen vizet, vagy alkohol — víz elegyet használunk. A reakció elősegítése érdekében a reakciót előnyösen bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifém-hidroxidot — így nátrium- vagy kálium-hidroxidot —, alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot — például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot —, vagy egy tercier-amint — például trietil-amint, trietilén-diamint vagy piridint — használunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, azonban a mellékreakciók elkerülése végett előnyösen szobahőmérsékleten és 5°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha a reakciót bázis jelenlétében játszatjuk le, a (VIII) általános képletű reakcióterméket rendesen a (VIII) általános képletű sav adott bázissal képzett sójának formájában kapjuk, a fenti sót kívánt esetben savas kezeléssel szabad savvá alakíthatjuk, ez a lépés azonban nem alapvető fontosságú. A második lépésben a (VIII) általános képletű vegyületeket hidrazinnal reagáltatva megfelelő (VII) általános képletű dihidropiridazinon-származékká alakítjuk. A hidrazint a (VIII) általános képletű vegyülethez képest 4—1:1, előnyösen 1,2—1:1 mólarányban használjuk. A hidrazint előnyösen hidrát formában vagy ásványi savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval képzett sójának formájában használjuk. A reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, amely bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer lehet. Oldószerként például alkoholokat — így metanolt, etanolt vagy izopropanolt —, ecetsavat, vizet vagy a fenti oldószerekből álló két vagy több komponensű elegyeket használunk. Oldószerként előnyösen alkoholt vagy alkohol—víz elegyet használunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, a reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót előnyösen melegítéssel segítjük elő. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyület előállítása a célunk, azt a reakcióelegyből a hagyományos módszerekkel elválasztjuk, egyébként a (VII) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből elválasztás után vagy közvetlenül használjuk a harmadik lépés kiindulási anyagául. A harmadik -lépésben a (VII) általános képletű vegyület két savas vagy lúgos kezeléssel (VI) álta.ános képletű vegyületekké alakítjuk. Savként elő. yösen ásványi savat — például hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat — használunk. Lúgként célszerűen alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot — például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot — használunk. A savból vagy lúgból előnyösen a (VII) általános kép-7 letü vegyületre számítva egy ekvivalens mennyiséget használunk, de kívánt esetben nagy feleslegben is alkalmazhatjuk azokat. A reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, bármely, a reakció szempontjából inert oldószert használhatunk. Oldószerként például alkoholokat — így metanolt, etanolt vagy izopropanolt —, étereket — példáuj dioxánt vagy tetrahidrofuránt —, amidokat — például dimetil-formamidot —, dimetil-szulfoxidot vagy vizet, vagy a fenti oldószerekből álló, két- vagy több komponensű elegyeket használunk. Előnyösen vizet vagy vízből és a fenti alkoholok egyikéből álló elegyet használunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk, A reakciót előnyösen melegítéssel segítjük elő. Kívánt esetben a második, és a harmadik egyetlen reakciólépésben is lefolytatható úgy, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet legalább egy mólekvivalensnyi sav vagy bázis jelenlétében reagáltatjuk a hidrazinnal. A reakció befejeződése után a (VI) általános képletű vegyületeket a hagyományos módon nyerjük ki a reakcióelegyből. Az a) eljárás (valamint a c) és d) eljárás) előnye azonban, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egyszerűen, a meleg reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtésével kristályos formában nyerjük ki, és a kapott kristályok olyan tiszták, hogy a további tisztítás, így az átkristályosítás is felesleges. A terméket szűréssel összegyűjtjük, az anyalúgot további termék kinyerése céljából töményíthetjük, és a második nyeredék is olyan tisztaságú, hogy nem igényel további tisztítást. Gazdaságossági szempontból ez természetesen nagy előnyt jelent, hiszen a tisztítási lépés elmaradása következtében egyrészt az előállítási költségek közvetlenül csökkennek, másrészt elmarad a végtermék átkristályosításával járó elkerülhetetlen anyagveszteség. A fenti eljárás során nem szükséges a (VIII) általános képletű vegyületet, vagy, ha a harmadik lépést is lefolytatjuk, a (VII) általános képletű vegyületet elválasztani, kívánt esetben mind a három lépés folyamatosan végrehajtható, ami gazgaságossági szempontból szintén előnyös. A harmadik lépésben visszakapott R5SH általános képletű tiol kinyerhető, és az első lépésben újra felhasználható, ezáltal tovább csökkenthetők az előállítási költségek, így nő az eljárás gazgaságossága. b) eljárás A találmány szerinti b) eljárást a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2, R3 és R7 jelentése a fentebb megadott, vagyis R7 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, az utóbbi Képletekben Y jelentése kénatom, 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
