193875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású piridazinon származékok előállítására
R8 és R9 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R'° jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport. Az első lépésben (II) általános képletű vegyületet R7SH általános képletű ditioszénsav-észterrel, vagy ditiofoszforsav-észterrel reagáltatunk, a reakció terméke (IX) általános képletű vegyület. A ditiokarbonsav-észtert előnyösen valamely sója formájában használjuk, még előnyösebben alkálifémsóját — például káliumsóját — alkalmazzuk, előnyösen kálium-O-etil-ditiokarbonátot használunk. Ha R7 jelentése (b) általános képletű csoport, az R'SH általános képletű vegyület ditiofoszforsav-észtert — például 0,0-dimetil-ditiofoszforsavat, 0,0-dietil-ditiofoszforsavat vagy 0,0-diizopropil-ditiofoszforsavat — jelent. A (II) és az R7SH általános képletű vegyületeket előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk vagy az R7SH általános képletű vegyületet használjuk feleslegben. A reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, amely bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer lehet. Oldószerként előnyösen ugyanazokat az oldószereket használjuk, amelyeket az a) eljárás első lépésében említettünk, de használhatunk ketonokat, így acetont is. Abban az esetben, ha R7SH egy ditiokarbonsav-észtert jelent, oldószerként előnyösen vi zet használunk, ditiofoszforsav-észter jelentése esetén az oldószer előnyösen alkohol vagy keton. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten előnyösen 5°C és 20°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ditiokarbonsav-észter reaktáns alkalmazása esetén a reakcióelegyből vizes kezeléssel felszabadítjuk a IX) általános képletű szabad savat, amelyet aztán a második lépés kiindulási anyagául használunk. A második lépésben a (IX) általános képletű vegyületet, 1 mólját 1—4, előnyösen 1 — 1,2 mól hidrazinnal reagáltatjuk, a reakció terméke közvetlenül a (VI) általános képletű célvegyület. A hidrazint előnyösen hidrát formában használjuk, és a reakciót inert — az a) eljárás második lépésében ajánlott — oldószer jelenlétében folytatjuk le. Kívánt esetben a második lépést közvetlenül az első lépés után a (IX) általános képletű vegyület elválasztása nélkül is lejátszathatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb, előnyösen 50°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. c) eljárás A találmány szerinti c) eljárás a 3. reakcióvázlaton látható. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom. Az első lépésben (II) általános képletű vegyületet hidrogén-halogeniddel reagáltatunk, metanolban, (X) általános képletű vegyületet kapva. A reakcióban a metanol a g 6 (II) általános képletű vegyület kettős kötésére addícionálódik, és mivel a metanol alkohol, a karboxilcsoportot is észterezi. A fenti reakcióban hidrogén-halogenidként például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot használunk, előnyös a hidrogén-klorid használata. A hidrogén-halogenidet előnyösen nagy feleslegben használjuk a (II) általános képletű vegyülethez képest, 1 mól (II) általános képletű vegyülethez 2—5 mól hidrogén-halogenidet használunk. A reakciót metanol-tartalmú oldószerelegyben is lejátszathatjuk, előnyösen a (II) általános képletű vegyületet csak metanolban szuszpendáljuk, és a metanol szolgál oldószerül is. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, jeges fürdő hőmérsékletétől az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletéig változhat. A reakció lefolyását nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel részletesen tanulmányozva megállapítottuk, hogy a reakció minden bizonnyal két lépésben megy végbe, az első lépésben a (II) általános képletű vegyület észtereződik, a hidrogén-halogenid katalizálja ezt a reakciót, miközben a hidrogén-halogenid addícionálódik is a kettős kötésre, a reakció terméke a metil-4-(helyettesített fenil)-2-halogén-4-oxo-butirát; a második lépésben a fenti köztitermék halogénatomját helyettesíti a metoxicsoport, és a (X) általános képletű vegyület képződik. A c) eljárás második iépésében (X) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, sav jelenlétében, vagy a savat a hidrazinos reakciót követően adjuk a reakcióelegyhez, a reakció terméke közvetlenül egy (VI) általános képletű vegyület. Ez a reakciólépés az a) eljárás második és harmadik lépésének kombinációja. A reakció valószínűig egy (VII) általános képletű köztiterméken keresztül megy végbe (amely az a) eljárásban is keletkezett), de ebben az esetben az -SR5 csoport helyén metoxicsoport áll, és ez a köztitermék kevésbé stabil, így a (VI) általános képletű vegyületet előnyösen a köztitermék elválasztása nélkül, közvetlenül állítjuk elő. A második lépést úgy folytatjuk le, hogy először a (X) általános képletű vegyület 1 mólját 1—4, előnyösen 1 —1,2 mól hidrazinnal reagáltatjuk, a reakció szempontjából inert oldószerben, előnyösen melegítés mellett, 50°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, majd savat adunk hozzá (a sav mennyisége ekvimoláris mennyiségtől nagy feleslegig változhat), és a melegítést folytatva (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A hidrazint előnyösen savval képzett sója formájában alkalmazzuk. A reakciót úgy is lefolytathatjuk, hogy a savat a hidrazinnal egyidőben adjuk a reakcióelegyhez. Savként az a) eljárásban már példaként említett ásványi vagy szerves savat, például ecetsavat használhatunk. Különösen előnyösnek találtuk azt a foganatosítási módot, mi-10 193875 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
