193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
9 193865 hatással, erős agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással és erős vérlemez-aggregációt inhibiáló hatással rendelkeznek. Ennélfogva az (1) általános képletű vegyületeket magas vérnyomás, agyér-betegségek, mint agyér- 5 görcs vagy agyérinfarktus és szívbetegségek, mint angina-pectoris, arritmia vagy koronájér vagy szívinfarktus kezelésére, a betegség állapotának javítására, illetve megelőző kezelésére alkalmazhatjuk melegvérű állatok, 10 beleértve az embert is, esetében. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erősebb és hosszabb ideig fennmaradó hatást (vérnyomáscsökkentő, agyér- és szívkoszorúér-tágító hatást) 15 mutatnak, és ugyanakkor kisebb a toxicitásuk, mint a 3,562,257 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt 7-klór-származéknak (például a (±)-cisz-2- - (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2- (dimetil-ami- 20 no)-etil] -7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ónnak), a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek sokkal hatékonyabb vérnyomáscsökkentők, agyér- vagy szívkoszorúér-tágító szerek, 25 mint a fent említett 7-klór-származék. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik alkalmazott terápiás dózisa függ az adagolás módjától, a beteg korától, súlyától és a betegség állapotától, különösen a betegség faj- 30 tájától. Általában azonban 0,05—10 mg/kg/ /nap dózisban, pontosabban orális adagolás esetében 0,5—10 mg/kg/nap dózisban, patenterális (például intravénás injekció) adagolás esetében 0,05—2 mg/kg/nap dózisban 35 alkalmazzuk. A leírásban használt „treo“ elnevezés alatt azt értjük, hogy az -OH és a 2-amino-5- -klór-feniltio- vagy 2-nitro-5-klór-feniltio-csoportok, amelyek a propionsav 2- és 3-helyzeté- 40 ben találhatók, tre.o-típusú konfigurációjúak (azaz a Fischer projekciós képletben a két csoport a központi kötés ellentétes oldalán helyezkedik el). A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport“, „kis szénatomszámú alkanoilcsoport“ és „kis szénatomszámú alkil-karbonsav“ elnevezés alatt 1—5 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, 2—6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoportokat, és 2—6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alifás karbonsavakat értünk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módját az alábbiakban ismertetjük. 1. Kísérlet (Vérnyomáscsökkentő hatás) A vizsgált vegyületet (dózis: 30 mg/kg) vízben oldva vagy szuszpendálva orálisan adagoltuk spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR). Ezeket három patkányból álló csoportokban alkalmaztuk, és előzetesen éjszakán át éheztettük. A szisztoles vérnyomást mértük a patkányokban, a vérbőségkövető méréstechnika alkalmazása segítségével (Journal of Laboratory and Clinical Medicine 78 (1971), 957). A vizsgált vegyület vérnyomáscsökkentő hatását az adagolás után egy vagy négy órával értékeltük. Ez „—“ értékelésű, amennyiben a vérnyomás csökkenése kisebb, mint 10 Hgmm, „ + “ értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 0 Hgmm-nél nagyobb, de 2Ö Hgmm-nél kisebb, „ + + “ értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 20 Hgmm-nél nagyobb, de 40 Hgmm-nél kisebb, „ + + + “ értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 40 Hgmmnél nagyobb, de 60 Hgmm-nél kisebb, és „ + + + + “ értékelésű, amennyiben a vérnyomáscsökkenés 60 Hgmm-nél nagyobb. A kísérlet eredményeit az I. táblázatban foglaltuk össze. 10 I. Táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás Az adagolás után eltelt idő 1 óra 2 óra (a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etilj-8—klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-maleát ++++ ++++ (+J-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid ++ ++++ 6
