193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
ben, katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz-atmoszférában végezzük. A katalizátor lehet például aktív szénhordozóra felvitt palládium, palládium-korom, Raney-nikkel- és Raney-kobalt-katalizátor. Oldószerként kis szénatomszámú alkanol (például metanol, etanol, propanol), acetsav, tetrahidrofurán, dioxán és ezek keverékei alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 20—50°C közötti hőmérsékleten, 1—20 atm nyomás alatt végezzük. Más eljárás szerint a (X) képletű vegyületet valamely oldószerben fémmel vagy fémsóval és savval redukáljuk. Az alkalmazott fém vagy fémsó lehet például ón, cink, vas, ón(II)klorid és vas(II)szu!fát. Az alkalmazott sav lehet például sósav, hidrogén-bromid, ecetsav és propionsav. Alkalmas oldószer a reakció számára a víz, a metanol, az etanol, az ecetsav, az éter, a tetrahidrofurán és ezek keverékei. A reakciót előnyösen 20—80°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így előállított (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását a B eljárásban leírt módszerrel hajthatjuk végre. A (II) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése az R4CO- általános képletű csoport (ahol R4 jelentése a fentiekben megadott ugyancsak új vegyület, és előállítható a (Il-a) képletű vegyületnek vagy egy sójának R4COOH általános képletű vegyülettel vagy ennek reaktív származékával, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, végrehajtott acilezésével. A (Il-a) képletű vegyület vagy sója és az R4COOH általános képletű vegyület reaktív származéka kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében, vagy anélkül végezzük. A (II-a) képletű vegyület alkalmazható sói lehetnek például savaddíciós sók, mint például hidroklorid, hidrobromid és hasonlók. Az R4COOH általános képletű vegyület reaktív származéka lehet például vegyes savanhidrid (mint például hangyasav és ecetsav vegyes savanhidridje), kis szénatomszámú alifás karbonsavanhidrid (mint például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid), és kis szénatomszámú alifás karbonsavhalogenid (mint például acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, valeril-klorid). A savmegkötőszer lehet piridin, trietilamin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, N-metil-pirrolidin és N-etil-N,N-diizopropiI-amin. Alkalmas oldószer lehet például az écetsav, a kloroform, a diklórmetán, a dimetil-formamid és a tetrahidrofurán. Amennyiben az R4COOH általános képletű vegyület reaktív származékaként feleslegben alkalmazott ecetsavanhidridet alkalmazunk a reakcióban, nem minden esetben szükséges oldószer alkalmazása, mert az ecetsavanhidrid szolgál oldószerként is. A reakciót általában —10°C és 140°C közötti hőmérsékleten végezzük; ha az R4COOH általános képletű vegyület reaktív származékaként kis szénatomszámú alkán-karbonsav-7-anhidridet alkalmazunk, a reakciót előnyösen 20—140°C közötti hőmérsékleten, amenynyiben kevert savanhidridet vagy kis szénatomszámú alkán-karbonsav-halogenidet alkalmazunk reaktív származékként, a reakciót előnyösen —10 — 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Más esetben, amennyiben az R4COOH általános képletű vegyületet sav formában alkalmazzuk a (11-a) általános képletű vegyülettel vagy sójával végzett kondenzációs reakcióban, a reakciót oldószerben kondenzálószer jelenlétében végezhetjük. A kondenzálószer lehet diciklohexil-karbodiimid, N,N-karbodiimidazol, l-metil-2-halo-piridiniumrjodid (például l-metil-2-bróm-piridinium-jodid), metoxi-acetilén és trifenilfoszfin-széntetraklorid-rendszer. Oldószerként diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán és dioxán alkalmazható a reakcióban. A reakciót előnyösen 0—50°C közötti, különösen előnyösen 0—25°C közötti hőmérsékleten végezzük. Valamennyi fent leírt reakció racemizálás nélkül zajlik le. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra szabad bázisként vagy savaddíciós sóként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói lehetnek például szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, perklórsavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savakkal, mint például oxálsavval, malonsavval, fumársavval, borkősavval, vagy metánszulfonsavval képzett savaddíciós sók. A fenti sókat például az (I) általános képletű vegyület savval történő semlegesítésével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Továbbá az (1) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói a vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatók, amely készítmény orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti adalékanyagokat tartalmaz. Alkalmaz hordozóanyagok lehetnek például a keményítő, a laktóz, a glükóz, a káliumfoszfát, a gabonakeményítő, a gumiarábikum, a sztearinsav és más, ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyszerészeti készítmény lehet szilárd formált alak, mint például tabletta, labdacs, kapszula vagy kúp; vagy folyadék formált alak, mint például oldat, szuszperzió vagy emulzió. Továbbá a parenterális adagolás esetében a készítmény lehet injekció formájú. Mint korábban leírtuk, az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős vérnyomáscsökkentő 8 5 193865 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
