193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
szét. Például a (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-feníl) -propionsavat a vegyidet optikailag aktív (p-hidroxi-fenil)-glicin metilészterrel való reagáltatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályosításával rezolválhatjuk. A szelektív kristályosítás során a kevésbé oldható diasztereomer sót az oldatból kristályos formában kinyerjük, míg a jobban oldható só oldatban marad. Részletesebben például ebben az esetben a ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-kIór-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav képez kevésbé oldható diaszetereomer sót az L-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészterrel és a (—)-treo-2-hidroxi-3-(2- -amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav képez kevésbé oldható diasztereomer sót a D-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészterrel. A szelektív kristályosítást a diasztereoizomer sók oldószerből, például kis szénatomszámú alkanolból (például metanolból, etanolból) történő átkristályosítása segítségével végezzük. Az optikai rezolválás után a szabad formájú (IX) általános képletű optikailag aktív vegyület a diasztereomer sóból sav (például sósav) segítségével nyerhető vissza. Az így előállított optikailag aktív vagy racém (VI) vagy (VII) képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását a vegyületek oldószerben vagy oldószer nélkül történő hevítésével végezzük. Oldószerként xilol, toluol, difenil-éter, p-cimén és ecetsav alkalmazhatók a reakcióban. A reakciót előnyösen 110—160°C közötti, különösen előnyösen visszafolyatás melletti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Más módon a (VI) általános képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását 0—50°C közötti hőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban, metil-szulfinil-karbanion (amelyet dimetil-szulfoxidból és nátrium-hidridbő! állítunk elő) jelenlétében hajthatjuk végre. Továbbá a (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálását ugyancsak végrehajthatjuk valamilyen oldószerben, kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet, vagy ezt 1-hidroxi-benzotiazollal, 4-(dimetil-amino)-piridinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel, triklór-fenollal, p-nitro-fenollal vagy 3-hidroxi-4- -oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazollaI kombinálva alkalmazzuk. Karbonil-diimidazol, etoxi-metilén és 1 -metil-2-halo-piridinium-halogenid (például l-etil-2-klór-piridinium- jód id, 1 -metil-2-bróm-piridinium-jodid) ugyancsak alkalmazhatók kondenzálószerként a reakcióban. Az 1-metil-2-halo-piridinium-ha logen id -kondenzálószert bázissal, mint például trietil-aminnal vagy tributil-aminnal kombinálva is alkalmazhatjuk. A reakciót alkalasan kloroformban, dimetil-formamidban, széntetrakloridban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban és dioxánban hajtjuk végre, mint oldószerben. A reakciót előnyösen —10—70°C közötti hőmérsékleten végezzük. 5 4 A C eljárás első lépésében a (VIII) képletű és az (V) általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen oldószerben, katalizátor jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. A katalizátor például lehet Lewis sav, mint például cink-acetát, cink-jodid, cink-klorid, ón(IV)klorid, ón ( IV) oktilát, ón(II)klorid, ón(II)oktilát; ón(IÍ)sztearát, bórtrifluorid, kénsav és perklórsav. Lewis savak is alkalmazhatók katalizátorként a reakcióban. Oldószerként alkalmasan toluolt, benzolt, xilolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, széntetrakloridot, kloroformot és étert alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20—100°C közötti, különösen előnyösen 25—60°C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a kiindulási anyag az (V) általános képletű, rövidszénláncú alkil-transz-3- (4-metoxi-fenil) - -glicidát, a (IX) képletű vegyület treoizomerjét kapjuk termékként. A (IX) általános képletű vegyület hidrolízisét a vegyület alkálikus reagenssel oldószerben végrehajtott reakciójával végezhetjük. Alkálikus reagensként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot alkalmazhatunk. Oldószerként víz és kis szénatomszámú alkanol (például metanol, etanol, propanol), dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 0—80°C közötti, különösen előnyösen 20—40°C közötti hőmérsékleten végezzük. Kívánt esetben az így előállított (X) képletű vegyületet rezolválással optikailag aktív enantiomerjeire választhatjuk szét, amely eljárásban optikailag aktív rezolváló ágenst, mint például a lizin optikailag aktív izomerjét alkalmazunk. Például a (±)-treo-2- -hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionsav rezolválását a vegyület optikailag aktív lizin-izomerrel történő reagáitatásával, majd a kapott diasztereomer sók szelektív szétkristályosításával végezhetjük. A ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5- -klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav képezi az L-lizinnel és a (—)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) - -propionsav képezi a D-lizinnel a kevésbé oldható diasztereomer sót. A szelektív szétkristályosítást a diasztereomer sók oldószerből, mint például dimetil-formamidból vagy kis szénatomszámú alkoholból (például metanolból) való átkristályosítása segítségével végezzük. Az optikai rezolválás után a (X) képletű, optikailag aktív vegyület szabad formáját a kapott diasztereomer só és egy sav (például sósav, kénsav, stb.) reakciójával állíthatjuk elő. Az így előállított racém vagy optikailag aktív (X) képletű vegyület redukcióját a vegyület katalitikus hidrogénezése segítségével vagy a vegyület fémsóval és savval történő reakciójával végezhetjük. A (X) képletű vegyület katalitikus hidrogénezését oldószer6 193865 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
