193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
izomer és ezek keverékeinek előállítására vonatkozik. Azonban gyógyszerészeti alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerjei, különösen (-4-)-cisz izomerjei előnyösek. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület vagy sója, ahol R1 jelentése a fenti és egy (III) általános képletű vegyület vagy sója, ahol R2 és R3 jelentése a fenti és X halogénatom, kondenzációjával állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyület vagy sója és a (III) általános képletű vegyület vagy sója kondenzációs reakcióját valamilyen oldószerben hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyület alkalmasan felhasználható sója lehet például egy alkálifém-só, mint például nátriumsó vagy káliumsó. A (II) általános képletű szabad vegyület alkalmazásakor előnyös a reakciót egy alkálikus reagens jelenlétében végezni. Az alkálikus reagens lehet például alkálifém-hidroxid (mint például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid), alkálifém-karbonát (mint például kálium-karbonát, nátrium-karbonát) és alkáliíém-hidrid (mint például nátrium-hidrid). A (III) általános képletű vegyület sói lehetnek például savaddíciós sók, mint például hidrokloridok, hidrobromidok. Oldószerként aceton, etil-acetát, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán és dioxán alkalmazhatók. A reakciót előnyösen 0—100°C, különösen előnyösen 20—70°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagok a találmány szerinti eljárásban a benzotiazepin-váz 2- és 3-helyzetében található két aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt, négy optikai izomert jelentenek ((-)-)-cisz, ( — )-cisz, ( + )-transz és (—)-transz izomert). Azonban a találmány szerinti eljárás fent leírt reakciói racemizáció nélkül hajthatók végre, és a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok optikailag aktív formában, amenynyiben a megfelelő optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként az eljárásban. A (II) általános képletű kiindulási anyag, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, szintén új vegyület és az A, B, valamint C reakcióvázlatban megadott eljárás szerint állítható elő, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az A eljárás szerint a (Ha) képletű vegyületet a (IV) képletű 2-amino-5-klór-tiofenol és az (V) általános képletű 3-(p-metoxi- feni l )-glicidát reakciójával állíthatjuk elő. A B eljárás szerint a (Ha) képletű vegyületet (i) a (IV) képletű 2-amino-5-klór-tiofeno! és az (V) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicidát reakciójával, majd adott esetben 3 (ii) a kapott (VI) általános képletű propionát-vegyület (VII) képletű propionsav-vegyületté történő hidrolízisével, és (iii) a (VI) vagy (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk elő. Továbbá .a C eljárás szerint a (Il-a) képletű vegyületet (i) a (VIII) képletű 2-nitro-5-klór-tiofenol és az (V) általános képletű 3-(p-metoxi-fenil)-glicidát reakciójával, majd (ii) a kapott (IX) általános képletű vegyület (X) képletű vegyületté történő hidrolízisével, és (iii) a (X) képletű vegyület redukciójával, majd (iv) a kapott (VII) képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával állíthatjuk elő. Az A eljárásban a (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakcióját a (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület keverékének 150— 160°C közötti hőmérsékleten való hevítésével végezhetjük. A reakciót oldószerben (például xilolban, difenil-éterben, p-ciménben) vagy oldószer jelenléte nélkül végezhetjük. Amikor a (Il-a) képletű vegyület két sztereoizomer keveréke formájában (azaz cisz és transz izomer keverékként) keletkezik, ezek különböző oldószerekben, mint például kis szénatomszámú alkanolokban (például metanolban) való eltérő oldhatóságuk révén, vagy oszlopkromatográfia segítségével elválaszthatók egymástól. A B eljárás első lépése, azaz a (IV) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakciója a (IV) és (V) általános képletű vegyületek elegyének valamilyen oldószerben 40—110°C közötti, különösen előnyösen 60—100°C közötti hőmérsékleten való melegítésével hajtható végre. Oldószerként toluol, benzol, acetonitril és dioxán alkalmazható. Amennyiben a kiindulási anyag az (V) általános képletű kis szénatomszámú alkíl transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, a (VI) általános képletű vegyület megfelelő izomerjét kapjuk termékként. A (VI) általános képletű vegyület adott esetben ezt követő hidrolízisét a kiindulási anyag oldószerben alkálikus reagenssel való reakciójával végezhetjük. Az alkalmazott alkálikus reagens lehet például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát és nátrium-karbonát. Oldószerként alkalmasan alkanolt (például metanolt, etanolt) és víz/elkanol elegyet alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 0—100°C, különösen előnyösen 25—100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Kívánt esetben az így előállított (VII) képletű vegyületet rezolválással, optikailag aktív rezolváló ágens, mint például a (p-hidroxi-fenil)-glicin-észter vagy kinkonidin optikailag aktív izomerje, alkalmazásával optikailag aktív enantiomerjeivé választhatjuk 4 3 193865 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
