193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására. Részletesebben, eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy R4CO-általános képletű csoport, R2 és R3 jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A 3 562 257 számú Amerikai Egyesült ÂI- lamok-beli szabadalmi leírásban különféle benzotiazepin-származékokat — így 7-klór-1,5-benzotiazepin-származékokat, mint például a 2-(4-metoxi-feni!) -3-hidroxi(vagy acetoxi) -5-[2-/dimetil-amino/-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont — ismertetnek. A fenti szabadalmi leírásban leírták, hogy ezek a benzotiazepin-származékok depresszió elleni, nyugtató és/vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. Széleskörű vizsgálatok alapján kimutattuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vérnyomáscsökkentő és/vagy agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekre különösképpen jellemző, hogy erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Például, amennyiben spontán magasvérnyomású patkányoknak (SHR) orálisan 30 mg/kg dózisban ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil ) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] 8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-maleátot adagolunk, a vizsgált vegyület beadagolása után 1—4 órával az SHR állatok vérnyomása 86 Hgmm vagy 68 Hgmm értékkel csökken. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erős agyérés szívkoszorúér-tágító hatással is rendelkeznek. Például, amennyiben ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino-etil] - -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) - -on-sósavas sót és ( + )-cisz-2-(4-meto.xi-fenil) -3-propioniloxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] - -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H) - -on-oxalátot adagolunk intravénásán érzéstelenített kutyáknak, a gerincartéria vérárama jelentős mértékben megnő, és a vegyületeknek agyér-tágító hatása a papaverinhez képest körülbelül 24 -25-ször, a (-(-)-cisz-2- - (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -7-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-hidrokloridhoz képest 5-ször erősebb. A szívkoszorúér-tágító hatást izolált tengerimalac-szíven Langerdorff módszerével határoztuk meg, és a ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] - 8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid körülbelül tízszer erősebb' hatást mutatott, mint a papaverin. 2 2 Továbbá, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- - (dimetil-amino) -etil] -7-klór-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrokloridhoz ■ képest hosszabb ideig megmaradó terápiás hatással (azaz hosszabb ideig fennmaradó vérnyomáscsökkentő hatással és hosszabb ideig fennmaradó agyér- és szívkoszorúér-tágító hatással) rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erős vérlemezke-aggregációt inhibiáló hatást is mutatnak, nincs jelentős mellékhatás (például központi idegrendszerre), ugyanakkor csak kismértékben toxikusak. Például egerek számára orálisan adagolva a ( + ) -cisz-2- (4-metcxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid akut toxicitás (LD40) értéke nagyobb mint 1000 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek például azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy R4CO- általános képletű csoport (amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy' maximálisan öt szénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy pentilcsoport) ; és R2, valamint R3 jelentése egyenként maximálisan öt szénatomszámú alkilcsoport, butilcsoport vagy pentilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók például az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport vagy valerilcsoport, és R2, illetve R3 jelentése 1—3 szénatomszámú alkilcsoport. Még előnyösebben alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 hidrogénatom, formil-, acetil- vagy propionilcsoport, R2 és R3 metil- vagy etilcsoport. Más, a találmány szerinti eljárással előállított előnyös (1) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom. Ugyancsak előnyös, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 formil-, acetilvagy propionilcsoport, még előnyösebbek, amelyekben Rl jelentése acetil- vagy propionilcsoport, R2 metil- és R3 metil- vagy etilcsoport, vagy amelyekben R1 acetil- vagy propionilcsoport és R2 és R3 metilcsoport. A legelőnyösebb, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R1 acetilcsoport, R2 metilcsoport és R3 metil- vagy etilcsoport. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek két sztereoizomer (azaz cisz- és transz izomer), négy, optikai izomer (azaz ( + )-cisz, (—)-cisz (-b)-transz és (—)-transz izomer) formában lehetnek jelen a vegyületekben található két aszimmetrikus szénatom következtében, a találmány szerinti eljárás valamennyi fenti 193865 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
