193845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flupirtint és 4-acetamido-fenolt tartalmazó szinergetikus gyógyszerkésztítmények előállítására
193845 A találmány tárgya eljárás flupirtint és 4-acetamido-fenolt tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A flupirtin fájdalomcsillapító tulajdonságú gyógyszer hatóanyag. Kémiai elnevezése 2 - amino - 3-etoxi - karbonil-amino-6- (4-fluor -benzil-amino)-piridin, mely az (1) képletnek felel meg. A flupirtin, valamint fiziológiailag közömbös savakkal alkotott sói határozott analgetikus hatással és kis mértékben gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a flupirtin és sóinak hatása 4-acetamid-fenollal (Paracetamol) való kombinálással meglepő módon szinergetikusan megnő, mimellett a 4-acetamido-fenol hatása egyidejűleg ugyancsak szinergetikusan fokozódik, vagyis a találmányunk szerinti kombináció hatóanyagai egymás hatását kölcsönösen növelik. A találmány feladata fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású, javított gyógyszerkészítmények előállítási eljárásának kidolgozása. A találmány tárgya tehát eljárás szinergetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására: a találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy a flupirtint és a 4-acetamidofenolt, vagy ezek fiziológiailag közömbös savakkal, illetve fiziológiailag közömbös fémekkel alkotott sóit, szokásos hordozó- és/vagy hígító-, illetve segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárás előnyös változata szerint 1 súlyrész flupirtint 1-400 súlyrész 4-acetamido-fenollal kombinálunk. Igen előnyös, ha az adagolási egység 10- 900 mg, különösen 10-600 mg flupirtint és 1-1600 mg, különösen 50-1000 mg 4-acetamido-fenolt tartalmaz. 1 . T á b 1 A megadott súlymennyiségek, illetve súlyrészek mindig a tiszta hatóanyagokra, vagyis nem ezen hatóanyagok sóira vonatkoznak. A flupirtint előnyösen savaddíciós sóalak- 5 jában alkalmazzuk, mimellett különösen a hidrogén-halogenidekkel alkotott sók (például a hidroklorid) vagy szerves savakkal alkotottak (például a maleát vagy glükonát) jön számításba. A paracetamolt általában 10 nem só alakjában alkalmazzuk. Amennyiben mégis sóként használjuk fel, úgy például alkálifémekkel alkotott sóról van szó. A találmány szerinti kombináció például a Randall-Selitto-féle teszt során az analgeti- 15 kus hatás szinergizmusát mutatja, ami a tiszta flupirtin (amit minden esetben maleátja, glükonátja vagy hidrokloridja alakjában vizsgáltunk) és tiszta 4-acetamido-fenol additív fájdalomcsillapító hatásán túlmenően nő. 20 A találmány szerinti kombináció esetében meglepő funkcionális szinergizmusról van szó. A találmányunk szerinti kombináció hatása például a következő kísérletekből tűnik ki: 25 A vizsgálatokat a Randall-Selitto-teszt szerint, albino-patkányokon végeztük. A kísérletek során egyrészt a flupirtin-dózist (a flupirtint hidrokloridja alakjában alkalmazva) tartottuk konstans értéken, másrészt a 4-acet- 30 am do-fenol konstans dózisa mellett a flupirtin dózisát változtattuk,és az előbbi esetben a 4-acetamido-íenoI analgetikus hatásának ED50-értékét, az utóbbi esetben pedig a flupirtin analgetikus főhatását határoztuk meg a 35 kombinációban (a szinergizmus meghatározásának módszere Forth, Henschler és Rummel szerinti, Lehrbuch Pharmakologie und Toxikologie, 1980, 65. oldal: Wissenschaftsverlag, Bibliographisches Institut Mann- 40 heim, Wien und Zürich). Az eredményeket az 1. Táblázat szemlélteti. ázat 2 Randall-Selitto-teszt Randall és Selitto szerint, Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409. o. /1957/ Állat: Albino-patkány /Sprague-Dawley/; alkalmazás: per os Hatóanyag Hatóanyag dózis Hatás %-ban ED50 mg/kg-ban /meghakombináció /mg/kg/ perorá- 6 patkánynál kapott tározva 30 perccel a lisan érték átlaga vizsgált anyag beadása után; lineáris regressziós módszer/ Flupirtin /hidroklorid/ 10,0 20,0 30.0 40.0-8,3 flupirtin 23,2 45,8 30,94 67,5 2
