193843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol(1,2-a)pirimidinek és sói és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkm előállítására
193843 acetátból átkristályosítjuk. 16,18 g (83%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbonitrilt kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában. Op.: 166-168°C. Talált: C 61,11% H 5,65% N 25,94% Számított: C 61,10% H 5,60% N 25,91% a CnH|2N40 összegképletre vonatkoztatva. B lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo - [1,2-a] pirimidin-2-karboxamid 10,0 g 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2- -a] pirimidin-2-karbonitril (A lépés szerinti termék) és 20 g 1RA-400 Amberlite (bázis forma) 200 ml vízzel készített szuszpenzióját gyorsan keverjük visszafolyató hűtő alatt. Másfél óra múlva az elegyet lehűtjük, kloroformot adunk hozzá, hogy feloldjuk a kivált terméket és a kétfázisú elegyet az Amberlite eltávolítása céljából leszűrjük. A rétegeket elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk,és az egyesített kloroformos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk,és 10,5 g (97%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxamidot kapunk fehér tűk formájában. Op.: 256-259°C. Talált: C 56,27% H 6,01% N 23,79% Számított: C 56,40% H 6,02% N 23,92% a C„H14N402 összegképletre vonatkoztatva, (ii) 6-Etil-7-metoxi-5-metil-2-(3-metil-l,2,4- -oxadiazol-5-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin 5,40 g li példa szerinti 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbox - amid és 11,0 g dimetil-acetamid-dimetilacetál elegyét 110°C-on 1 óra hosszat keverjük, fnajd az elegyet szárazra pároljuk, és így sűrű, barna olajat kapunk intermedierként. Az intermediert 2,24 g hidroxilamin-hidrokloriddal, 40 ml dioxánnal és 40 ml jégecettel, majd 16,7 ml 2 mólos nátriumhidroxid-oldatta! kezeljük, és a kapott oldatot 90°C-on 1,75 óra hosszat melegítjük. 60 ml vizet adunk a forró elegyhez, amelyet ezután lehűtünk és a termék kikristályosodik. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, és így 3,97 g (63%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) - -imidazo [1,2-a] pirimidint kapunk fehér mikrotűk formájában. Op.: 204-205°C. 2. példa 6-Etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-l ,2,4 - -oxadiazol-3:il)-imidazo [1,2-a] pirimidin A lépés: 6-Etil-N-hidroxi-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-karboxamidin 8 g li iépése szerinti 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin - 2 - karbonitril, 2,82 g hidroxilamin-hidroklorid és 2,28 g kálium-hidroxid 100 ml etanollal készített szuszpenzióját keverés közben 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és a kivált terméket leszűrjük, vízben szuszpendáljuk 15 percig keverés közben, 7 majd leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk és vákummban szárítjuk. 7,96 g (86%) 6-etil-N-hidroxi-7-metoxi -5-metil-imidazo [1,2-a] - pirimidin-2-karboxamidint kapunk. Op.: 249- 250°C. B lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazo!-3-il) -imfdazo [1,2- -a] pirimidin 1,70 g A lépés szerinti 6-etil-N-hidroxi-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2- -karboxamidin és 3,5 ml dimetilacetamid-dimetilacetát elegyét 100°C-on melegítjük 15 percig, majd a kapott elegyet szárazra pároljuk és flash-kromatografálással tisztítjuk. A kapott szilárd anyagot vizes metanolból átkristályosítva 1,76 g (95%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) - -imidazo [1,2-a] pirimidint kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. Op.: 176- 177°C. 3. példa 6-Etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-propi 1 -1,3,4- -oxadiazol-2-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin A lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-a] pirimidin-2-karbohidrazid 10,0 g 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2- -a] pirimidin-2-karboxilátot (lásd 2 128 989. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentést) és 20 ml hidrazin-hidrátot 150 ml etanolban melegítünk visszafolyató hütő alatt 4 óra hosszat. Az etanol nagy részét lepároljuk, 100 ml vizet adunk hozzá,és a kapott csapadékot szűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, és így 8,15 g (86%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbohidrazidot kapunk fehéres színű, szilárd anyag formájában. 8 B lépés: 2-butiril-(6-etil-7-metoxi-5-metil-ímidazo [1,2-a] pirimidin-2-il) - -karbohidrazid 2 g A lépés szerint előállított hidrazid 1,7 ml trietilaminnal készített oldatát és 1,96 ml vajsav-anhidrid 200 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat, majd jégben hűtjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és így 2,3 g (90%) 2-butiril-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il)-karbohidrazidot kapunk fehéres, szilárd anyag formájában. C lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il) -imidazo[1,2-a] pirimidin 2,3 g B lépés szerinti 2-butiril-(6-etil-7- -metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il) - -karbohidrazid és 50 g polifoszforsav elegyét 120°C-on keverjük 1 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, nátrium-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
