193834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klor-1,5-benzotiazepin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193834 eltávolítjuk. A maradékot perklórsavval sóvá alakítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. 4,63 g (+) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5 -benzotiazepin -4(5H) -on-perklórsav-1/4 hidrátot kapunk. Hozam: 76,0%. Olvadáspont: 190-192°C; [a]|°— +10,2° (c=0,334, dimetil-formamid). 4. példa 2,84 g (-]-)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 30 ml ecetsavanhidrid és 30 csepp piridin elegyét 100°C- on 4 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz toluolt adunk és az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 3,02 g ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) - -on-hidrogén-klorid-hidrátot kapunk. Hozam: 85 9% Olvadáspont: 140-143°C; [a]£°= 4-13,0° (c=0,347, metanol). 5. példa 2,00 g optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on (a 3. referenciapélda (2-b) lépése szerint előállított laktám-B), 0,90 g 2- (dimetil-amino)-éti 1-klorid-hidrogén-kló rid, 2,89 g porított kálium-karbonát és 100 ml aceton elegyét a 3. példában leírtak szerint kezeljük. 2,68 g (—)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-perklórsav-1/4 hidrátot kapunk. Hozam: 87,9%. Olvadáspont: 190-192°C; [oc]£°= —10,3° (c=0,321, dimetil-formamid). 6. példa 1,27 g (—)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 15 ml ecetsavanhidrid és 15 csepp piridin elegyét a 4. példában leírt módon kezeljük. 14,0 g (—) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2 - - (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrogén-klorid-hidrátot kapunk. Hozam: 88,9%. Olvadáspont: 139-142°C; 1“]®°= —13.0* (c=0,348, metanol). 7 7. példa 200 mg (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acet oxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin -4 - (5H)-on, 84 mg 2- (dimetil-amino) -éti 1 -klórid-hidrogén-klorid, 220 mg porított kálium-karbonát és 10 ml aceton elegyét 20 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után az oldhatatlan anyago-13 8 kát szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot hidrogén-sóvá alakítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 226 mg (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino)-etil] -9 - ■klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid-hidrátot kapunk. Hozam: 85%. A fenti módon kapott termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak a 2. példa szerint előállított termékével. Kiindulási vegyiiletek előállítása 1. referenciapélda (1) 40,85 g 2-klór-6-nitro-tiofenol, 60,15 g transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidsav-metil-észter, 1 g cink-acetát-dihidrát és 410 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk a toluolt. A maradékhoz izopropil-étert adunk és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. (A szűrletet a továbbiakban I. anyalúgnak nevezzük). 62,37 g treo-2-hidroxi-3- (2-klór-6-nitro-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont: 110-111,5°C. Az I. anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etilacetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,93 g treo-2-hidroxi-3- (2-klór-6-nitro-fenil-tio) -3 -- (4 -metoxi-fenil)- propionsav-metil - észtert kapunk. Olvadáspont: 109,5-111°C. (2 i 62 g treo-2-hidroxi-3-(2-klór-6-nitro-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter, 7 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós padádiumkatalizátor, 500 ml ecetsav és 500 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában, atmoszférikus nyomáson 11 órán át rázzuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 51,74 g treo-2- -hidroxi-3- (2-amino-6-klór-fenil-tio) -3- (4-metox -fenil)-propionsav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont: 114-116°C. (3) 84 mg 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk 2 ml dimetil szulfoxidhoz, és az elegyet argonatmoszférában 70°C-on 40 percen át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd hozzáadjuk 0,368 g treo-2-hidroxi-3- (2-amino-6-klór-fenil-tio) -3-- (4-metoxi-fenil)-propionsav-metil-észter 1 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután jég és ecetsav elegyébe öntjük, és a kicsapódott kristályokat leszűrjük. A kristályokat vízzel mossuk, szárítjuk, és kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,163 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4 (5H) -ont kapunk. Olvadáspont: 249-252°C (bomlás közben). 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
