193834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klor-1,5-benzotiazepin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193834

2. referenciapélda

(1) 18,39 g treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6-klór-fenil-tio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil -észter, 90 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat, 200 ml metanol és 90 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegy pH-ját jeges hűtés mellett közel 2-re állítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 16,77 g treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6 - -klór-fenil-tio) -3-(4-metoxi-fenil) -propionsav-hemihidrátot kapunk.

Olvadáspont: 108-110°C (etanol és víz elegyéből átkristályosítva).

(2) 15,77 g treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6-klór-fenil-tio)-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-hemihidrát és 630 ml xilol elegyét 18 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, miközben a keletkezett vizet dehidratáló-készülékkel eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük. 10,44 g (±)-cisz-2 - (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-9-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Olvadáspont: 249-251 °C (bomlás közben).

A termék olvadáspontja dimetil-formamid és izopropil-éter elegyéből végzett átkristályosít ás után 247-250°C (bomlás közben).

3. referenciapélda

(1) 22,39 g (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3- -hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és 60 ml piridin elegyét jeges vízzel lehűtjük, és hozzáadunk 28,4 g (S) -1 - -(2-naftil-szulfonil) -pirrolidin-2-karbonil-kloridot, melyet (S)-1-(2-naftil-szulfonil)-pirrolidin-2-karbonsavból és oxalil-kloridból állítunk elő, vízmentes benzolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet és etil-acetát-kloroform-elegyet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 18,22 g A. terméket kapunk, olaj formájában, [oc]b°= —113,2° (c=0,326, kloroform); és 17,01 g B. terméket, kristályos formában, olvadáspontja 106-123°C, [a] „ = = 4-22,8° (c=0,324, kloroform).

(2-a) 17,46 g (1) lépés szerint előállított

A. termék, 41 g kálium-karbonát, 100 ml víz és 200 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a kivált tűs kristályokat leszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. 7,85 g optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil )-3-hidroxi-9-klór-2,3-dih id ro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-ont (továbbiakban laktám-A-t) kapunk. A hozam 83,4%.

Olvadáspont: 188-189°C;

[a]p°= 0° (c—0,275, dimetil-formamid).

(2-b) 12,75 g (1) lépés szerint előállított

B. termék, 30 g kálium-karbonát, 75 ml víz

15

és 150 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a kivált tűs kristályokat leszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. 6,01 g optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro- 1,5-benzotiazepin -4(5H)-ont (továbbiakban laktám-B-t) kapunk. Hozam: 91,3%.

Olvadáspont: 188-189°C;

[a]j0— 0° (c=0,477, dimetil-formamid).

4. referenciapélda

2,27 g 3. referenciapélda (1) lépése szerint előállított B. termék, 40 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml metanol elegyít szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot vizes metanolból átkristá'yosítjuk. 287 mg optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5 benzotiazepin-4 (5H) -ont (laktám — B) kapunk.

A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 3-4-re állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk, A kapott 1,7 g olajos maradékot benzol és éter elegyében oldjuk, majd tömény sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázis pH-ját kálium-karbonáttal 4-re állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. 640 mg ( — )-treo-2- -hidroxi-3- (2-amino-6-klór-fenil-tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat kapunk, olaj formájában.

[®]»0= —158° (c=0,520, kloroform).

5. referenciapélda

600 mg (—)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-6- -klór-fenil-tio) -3-(4-metoxi-fenil) -propionsavat 2 ml dimetil-formamid és 5 ml diklór-metán elegyében oldunk. Az oldathoz 150 mg 1-hidroxi-benzotriazolt és 550 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kicsapódott 270 g diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A mosott oldatot szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 414 mg optikailag aktív cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi -9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-ont (laktám-B) kapunk. Hozam: 72,6%

Olvadáspont: 188-189°C.

6. referenciapélda

220 mg (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-16

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65