193834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klor-1,5-benzotiazepin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193834 pi dózis 0,05-10 mg/kg, közelebbről 0,5— 10 mg/kg; míg parenterális alkalmazás esetén (például intravénás injekció formájában) a napi dózis 0,05-2 mg/kg lehet. A leírásban rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot; rövidszénláncú alkanoilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szén* láncú 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot; és rövidszénláncú alkánsav alatt 2-5 szénatomos alkánsavat értünk. A treo kifejezés azt jelenti, hogy a propionsav 2- és 3-helyzetében lévő hidroxil- és 2-amino-6-klór-fenil-tio-csoport (vagy 2-klór-6-nitro-fenil-tio-csoport) helyettesítők treo - -konfigurációban vannak (azaz a fenti két csoport a Fisher-féle projekciós képletben a központi kötés két oldalán helyezkedik el). 7 1 kísérlet Vérnyomáscsökkentő hatás A vjzes oldat vagy szuszpenzió formájában lévő vizsgálandó vegyületet 30 mg/kg 5 dózisban orálisan adagoljuk egy éjszakán át éheztetett, spontán hipertenzív patkányoknak (SHR), csoportonként 3 állatnak. A patkányok szisztolés vérnyomását farok-pletizmográfiás módszerrel mérjük [The Journal 10 of Laboratory and Clinical Medicine 78, 597 (1971)]. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását a kezelés után 1, illetve 4 órával értékeljük ki, az alábbi skála szerint: — : a vérnyomáscsökkenésdO mmHg, 15 + : a vérnyomáscsökkenés 10—20 mmHg + + : a vérnyomáscsökkenés 20—40 mmHg a vérnyomáscsökkenés 40—60 mmHg és + +-F + : a vérnyomáscsökkenés>60 mmHg. 20 Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 8 1 . táblázat Vegyület Vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés után 1 órával 4 órával (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -acet-oxi-5-jj2-(dimetil-amino)-etil3-9-klór-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid +++ +++ (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-5- [2-(dimetil-amino)-etilj-9-klór-2,3-dihidro-1 ,5- -benzotiazepin-4-(5H)-on-hidrogén-klorid ++ + ++ (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -acet-oxi-5-[?.-(dimetil-amino)-etilj-9-klór-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4(5H)-on-hídrogén-klorid-r+++ +++ (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -acet-oxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] —7-klór—2,3-dihidro-l, 5- -benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid (ismert)-t- + + 2. kísérlet Agyér-tágító hatás 10-20 kg-os hím kutyákat 30 mg/kg intravénásán injektált nátrium-pentobarbitállal altatunk. A gerinc-artéria vérátáramlását folyamatosan mérjük, elektromágneses áramlásmérő segítségével, mesterséges lélegeztetés mellett. Az 5%-os vizes glükózoldatban oldott vizsgálandó vegyületeket a gerinc-artériába injektáljuk. A vegyületek agyér-tágító hatását a papaverinhez viszonyított hatás arányával fejezzük ki, a hatásokat a dózis-hatás-görbe alapján számoljuk ki. Az eredményeket a 2. táblázatban ismer- 65 tétjük. 5
