193834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klor-1,5-benzotiazepin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193834 ten is lejátszathatjuk, metil-szulfinil-karbanion (CH3SOCH2-) jelenlétében — melyet dimetil-szulfoxidból és nátrium-hidridből állíthatunk elő —, oldószerben, például dimetil-szulfoxidban. Az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű propionsavszármazékok ciklizálását pedig kondenzálószer jelenlétében is elvégezhetjük. Kon - denzálószerként például diciklohexil-karbodiimidet használhatunk, önmagában, vagy 1- -hidroxi-benzotriazollal, 4-dimetilamino-piridinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel, triklór-fenollal, p-nitro-fenollal vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazinnal kombinálva. Kondenzálószerként karbonil-dimidazolt, etoxi-acetilént és 1-metil-2-halogén-piridinium-halogenidet — például 1 -metil-2-klór-piridinium-jodidot vagy 1- -metil-2-bróm-piridinium-jodidot — is használhatunk. Az l-metil-2-halogén-piridinium-halogenid-kondenzálőszereket trietil-aminnal vagy tributil-aminnal is kombinálhatjuk. Oldószerként például kloroformot, dimetil-formamidot, szén-tetrakloridot, diklór-metánt, 1,2- -diklór-etánt, etil-acetátot és dioxánt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen —10 és 70°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A fenti módon racém formában kapott (Il-a) képletű vegyületet optikailag aktív 1- - (2-naftil-szulfonil) -pirrolidin-2-karbonil-klorid-rezolválószert használva optikai enantiomerjeire választhatjuk szét, például oly módon, hogy a (II-a) képletű vegyületet (S)-1 - (2-naftil-szulfonil) -pirrolidin-2-karbonil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott diasztereomer-párt egymástól szelektív kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan elválasztjuk majd a diasztereomereket hidrolizálva optikailag aktív (11-a) képletű vegyületet kapunk. Ha a hidrolízis termékeként az optikailag aktív (Il-a) képletű vegyület és az optikailag aktív (VII) általános képletű vegyület (R6=hidrogénatom) elegye keletkezik, a fenti vegyületeket eltérő oldhatósági tulajdonságaik alapján választhatjuk szét egymástól. A (Il-a) képletű vegyületet ezután az (I-a) általános képletű vegyületek acilezésénél ismertetett körülmények között acilezhetjük kívánt esetben a (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavakkal, vagy azok reakcióképes származékaival. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületet például a 9383/1970, 8982/1971, 36221/1974 vagy 24954/1975 számú vizsgált, vagy a 142963/1982, 176951/1982 vagy 193449/1982 számú nem vizsgált japán szabadalmi leírások szerint állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis, vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós só formájában használhatjuk gyógyászati célra. A gyógyászatilag elfogadható sók például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, perklór-5 4 savval, kénsavval vagy foszforsavval; vagy szerves savakkal, így oxálsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy metánszulfonsavval képzett sók lehetnek. A fenti sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet savval semlegesítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, gyógyászati készítmények formájában. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben orális vagy parenterális készítmények előállítására szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. Segéd - anyagként például keményítőt, laktózt, glükózt, kálium-foszfátot, kukoricakeményítőt, gumiarábikumot, sztearinsavat vagy más, szokásosan használt anyagokat használhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd formában — például tabletta, pirula, kapszula vagy kúp — vagy cseppfolyós formában — például oldat, szuszpenzió vagy emulzió — formájában állíthatjuk elő. Parenterális alkalmazás esetén a gyógyászati készítményt injekciós készítménnyé formálhatjuk. Mint fent említettük, az (I) általános képlefű vegyületek jelentős vérnyomáscsökkentő, agyér- és szívkoszorúér-tágító és vérlemezke. aggregációt gátló hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében az (I) álta lános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként magas vérnyomás; agyi rendellenességek, például agyérgörcs vagy agy-infarktus; és szív-rendellenességek, például angina pectoris, aritmia, szívkoszorúérvagy szív-infarktus gyógyítására, enyhítésére vagy megelőzésére használhatjuk, melegvérű ál atok kezelésében, vagy az embergyógyászatban. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek erősebb és hosszabban tartó terápiás hatással (azaz vérnyomáscsökkentő, agyér- és szívkoszorúér-tágító hatással) rendelkeznek, mint a 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 7- -klór-származékok (például a (+)-cisz-2-(4- -metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) - - etil] - 7-klór -2,3-dihidro-1,5 - benzotiazepin-4(5H)-on), az (I) általános képletű vegyületek jobban használhatók vérnyomáscsökkentő vagy agyér-, illetve szívkoszorúér-tágító szerek hatóanyagaként, mint a fenti ismert 7-klór-származékok. Az (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik dózisa a kezelés módjától, a kezelendő alany korától, testtömegétől és egyéb tulajdonságaitól, és a kezelendő rendellenességtől függően változik, azon - ban általában orális alkalmazás esetén a na-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
