193834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klor-1,5-benzotiazepin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193834 letíí vegyületet például alkálifémsója, így nátrium- vagy káliumsója formájában használhatjuk. Ha a (II) általános képletü vegyületet szabad formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkáliíém-hidroxidot (így kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátot (így kálium-kar bonátot, nátrium-karbonátot), vagy alkálifém-hidridet (így nátrium-hidridet) használhatunk. A (III) általános képletű vegyületeket például savaddíciós sóik — így hidrogén-kloridjuk, hidrogén-bromidjuk, stb. — formájában használhatjuk. Oldószerként például acetont, etil-acetátot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizes acetont vagy vizes etil-acetátot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 és 100°C között lehet, különösen előnyösen 20-70°C. Az (I-a) általános képletű vegyiiletek vagy sóik acilezését a (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavak reakcióképes származékaival oldószerben játszathatjuk le, savmegkötőszer jelenlétében, vagy annak távollétében. Az (I-a) általános képletü vegyületek sói például savaddíciós sók, így hidrogén -klorid vagy hidrogén-bromid lehetnek. A (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavak reakcióképes származékai alatt például rövidszénláncú alkánsavanhidridet — így ecetsavanhidridet, propionsavanhidri - det —, vagy rövidszénláncú alkanoil-halogenidet — így acetil-kloridot, propionil-kloridot, butiril-kloridot, valeril-kloridot — értünk. A savmegkötőszer például piridin, trietil-amin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, N-metil-pirrolidin vagy N-etil-N,N-diizopropil-amin lehet. Oldószerként például ecetsavat, kloroformot, diklór-metánt, dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Ha a (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsav reakcióképes származékaként ecetsavanhidridet használunk feleslegben, nem mindig szükséges oldószert használunk, mivel az ecetsavanhidrid szolgál oldószerként is. A reakcióhőmérséklet előnyösen —10 és 140°C között változtatható; ha a (IV) általános képletü rövidszénláncú alkánsav reakcióképes származékaként rövidszénláncú savanhidridet használunk, a reakcióhőmérséklet 20-140°C; ha reakcióképes savszármazékként rövidszénláncú alkánsavhalogenidet használunk,.a reakcióhőmérséklet —10 - 100°C lehet. Az (I-a) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavakkal oldószerben, kondenzálószer jelenlétében is acilezhetjük. Kondenzálószerként például diciklohexil-karbodiimidet, N,N'-karbonil-diimidazolt, l-metil-2- -halogén-piridinium-jodidot (például 1-metil-2-bróm-piridinium-jodidot), metoxi-acetilént és (C6H5)3P-CCI4-et használhatunk. Oldószerként megfelel például a metilén-klorid, 1,2-3-diklór-etán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidroíurán és dioxán. A reakciót előnyösen 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 és 25°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek a benzotiazepin-váz 2- és 3-helyzetében lévő két aszimmetriás szénatomjuk miatt négy optikai izomer formájában létezhetnek. Mivel a fenti reakciók mindegyike lejátszatható racemizáció nélkül, az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáját célszerűen úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként a megfelelő (II) vagy (I-a) általános képletü optikai izomert használjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek is újak, és az alábbi eljárásokkal állíthatók elő: (A) a) az (V) képletű 2-amino-6-klór-tiofenolt egy (VI) általános képletű 2,3- -epoxi-propánsav-észterrel — a képletben R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — reagáltatjuk, vagy b) egy (VII) általános képletű propionsavszármazékot — a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport— intramolekulárisan ciklizálunk, és (B) kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (Il-a) képletű vegyületet egy (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavval vagy annak egy reakcióképes származékával acilezzük, (11-b) általános képletű vegyületet kapva, a képletben R4 jelentése a fenti. Az (V) képletű 2-amino-6-klór-tiofenoIt úgy reagáltathatjuk a (VI) általános képletű észterekkel, hogy a fenti vegyületek elegyét 1 30-180°C-on melegítjük. A reakciót vagy oldószerben — például xilolban, difenil-éterben vagy p-ciménben — játszatjuk le, vagy oldószer nélkül. Ha a reakció termékeként a (Il-a) képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület (R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) elegye, vagy a (II-a) képletű vegyület két sztereoizomerjének (azaz cisz- és transz-izomerjeinek) elegye keletkezik, ezeket valamely oldószerben — például rövidszénláncú alkanolban, így etanolban — mutatott eltérő oldhatóságuk alapján, és/vagy oszlopkromatográfiás eljárással vá'aszthatjuk szét egymástól. A (VII) általános képletű propionsavszármazék intramolekuláris ciklizálását a vegyület melegítésével érhetjük el, oldószerben, vagy anélkül. Oldószerként páldául xilolt, toluolt, difenil-étert, p-cimént és ecetsavat használhatunk. A reakciót előnyösen 110 és 160°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen visszafolyató hűtő alatti forralás mellett játszathatjuk le. Az R6 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását 0 és 3Ö°C közötti hőmérsékle-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
