193818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav-vinilbenzilészterek előállítására
193818 tulajdonságaik alapján felhasználhatók a bőr, a nyálkahártyák és a belső szervek praecancerosis-ának és rákjának megelőzésében, illetve helyi és általános gyógyításában, valamint a pörsenés, a pikkelysömör és más betegesen megváltozott elszarusodással járó bőrbetegségek helyi és általános gyógykezelésében továbbá a reumás megbetegedések, főleg az ízületeket, izmokat, inakat és a mozgásszervek más részeit érintő gyulladásosvagy degenerációval járó reumás megbetegedések kezelésére. A bőrbetegségek kezelése mellett előnyös alkalmazási terület a praecancerosis és a rák megelőzése és gyógykezelése, valamint az izületi gyulladásos betegségek kezelése. A találmány szerinti vegyületek bőrgyógyászati aktivitását, például a pörsenések kezelésénél többek között a comedolitikus aktivitás meghatározásával és annak a képességnek az alapján tudjuk kimutatni, hogy ezek a vegyületek a Rhino-egér modelljén az utriculusok számát mennyire tudják csökkenteni. Ezt a módszert L. H. Kligman és társai (The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-8 (1979)), valamint J.A.Mezick és társai (Methods of Dermatology, szerkesztő: Maibach, Lowe, 2. kötet, 59-63 oldal, Karger, Basel 1985) írták le. A találmány szerinti vegyületeknek az izületi gyulladás elleni hatását a szokásos módon, állatkísérletben adjuvans-arthritis-modellen határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületeknek a praemalignus elváltozások keletkezésére és fejlődésére gyakorolt megelőző hatását például a következő kísérleti modelleken mutathatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek in vitro megszüntetik á hörcsög-légcsőszövetben az A vitamin hiánya miatt fellépő elszarusodást. Ei az elszarusodás a rákképződés korai szakaszához tartozik, amit in vivo végzett hasonló technikával, kémiai vegyületekkel, energiában gazdag sugárzással vagy vírusos sejttranszformációval való iniciálás után, a találmány szerinti (I) általános képlett! vegyületek gátolnak. Ez a módszer a következő folyóiratokban van leírva: Cancer Res. 36, 964-972 (1976), Nature 250, 64-66 (1974) és Nature 253, 47-50 (1975). Ezenkívül bizonyos rosszindulatúan ,.iegváltozott sejtek szaporodásának a mértékét is gátolják a találmány szerinti vegyületek. Ez a módszer a következő folyóiratokban van leírva: J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978) és Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2936-2940 (1980). Továbbá utalnunk kell a phorbolészterrel szembeni antagonista hatás meghatározására, ami a Cancer Res. 37, 2196- 2201 (1977) folyóiratban Van leírva. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos folyékony vagy szilárd hordozóanya3 gok vagy hígítószerek és a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával történik, az alkalmazási módnak megfelelően és az alkalmazáshoz megfelelő dózisban, a szokásos módon, például a hatóanyagnak az ilyen készítményekben szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal való összekeverésével. Ezeket a gyógyszerkészítményeket ennek megfelelően orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatjuk. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok, szuszpenziók, itifuziós- vagy injekciós oldatok, továbbá paszták, kenőcsök, gélek, krémek, arcvizek, emulziók és spray-k. A gyógyszerkészítmények hatóanyagtarta'ma helyi alkalmazásnál 0,001 — 1%, előnyösen 0,001 — 0,1%, míg általános alkalmazásnál előnyös, ha az egyszeri dózis 0,1 — 50 mg, és a betegség jellegétől és súlyosságától függően naponta egy vagy több egyszeri dózist alkalmazunk. A helyi alkalmazás esetén szokásos gyógyszerészeti segédanyagok például az alkoholok, így az izopropanol, az etoxilezett ricinusolaj vagy az etoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, podakrilsav, glicerin-monosztearát, paraffinolaj, vazelin, gyapjúzsír, polietilénglikol 400, po'ietilénglikoi 400-sztearát, valamint az etoxilezett zsíralkoholok; általános alkalmazás esetén a tejcukor, propilénglikol, etanol, keményítő, talkum, polivinil-pirrolidon. A gyógyszerkészítményekhez adott esetben antioxidánsokat, például tokoferolt, valamint butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt, továbbá ízjavítókat, stabilizáló-, emulgeáló-, csusztatószereket stb. adunk. Feltétel, hogy a gyógyszerkészítmények előállításánál használt anyagok ne legyenek toxikusak és ne legyenek inkompatibilisek az alkalmazott hatóanyagokkal. Példák a találmány szerinti vegyületek előállítására: 1. példa Foszforsav-4- [2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8- -tetrametil-2-naftil)-1-propenil] -benzilészter moio-ciklohexil-ammónium sója 25,3 g (75,7 mmól) 4-[2-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -1-propenil] - -be izilalkohol és 16,5 g (0,15 mól) triklór-acetonitril elegyébe 55 percen belül becsepegtetjük 6,06 g (0,06 mól) vízmentes foszforsav, 12,2 g (0,12 mól) trietil-.amin, 45,3 g acetonitril és 0,45 ml víz elegyét. A reakcióelegyet rövid ideig 50°C-ra melegítjük, majd egy éjjen át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 75 ml vízbe öntjük, és éterrel addig extraháljuk, amíg az éteres fázis már nem sárgul meg körülbelül ötször 75 ml éter), majd a vizes fázist 30-40°C-os fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 6 g ciklohexil-amint és 60 ml ace'ont adunk, és az elegyet egy éjjen át mélyhűtőben állni hagyjuk, majd a keletkezett 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
