193818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav-vinilbenzilészterek előállítására
193818 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új foszforsav-vinil-benzilészter-származékok előállítására. Ismert a'2 854 354 és a 3 202 118 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból, hogy a stilbenszármazékok hatásosak a tumor, a pörsenés (acne), a pikkely-sömör és más bőrbetegségek helyi ég általános kezelésében. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű foszíorsav-vinil-benzilészter-származékoknak valamint fiziológiailag elviselhető sóiknak jobb hatásspektrumuk van. Az (1) általános képletben: A jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilénvagy etiléncsoport, R1 és R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R4 és R5 jelentése -OR6 általános képletű csoport; a képletben R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A adott esetben metitcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoportot jelent, R' és R2 jelentése a fenti, R3 metilcsoportot és R5 és R4 hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 és/vagy R5 hidroxicsoportot jelent, 1 vagy 2 mól bázissal sókat képezhetnek. Megfelelő sók például az ammonium-, alkálifém-, főleg a nátrium-, kálium- és lítiumsók, az alkáliföldfém-, főlega kálcium és a magnéziumsók, valamint a megfelelő szerves bázisokkal, így a kis szénatomszámú alkil-aminokkal, például a metil-amínnal, etil-aminnal, főleg a ciklohexil-aminnal, a szubsztituált kis szénatomszámú alkil-aminokkal, főleg a hidroxicsoporttal szubsztituált alkil-aminokkal, így dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-(hidroxi- me til)-amino-metánnal, a piperidinnel vagy a morfolinnal képzett sók. Az (I) általános képletű, új foszforsav-vinil-benzilészter-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a. ) (II) általános képletű alkoholt—a képletben R1, R2, R3 és A jelentése a fenti — (III) általános képletű foszforilezőszerrel reagáltatunk; a képletben R4 és R5 jelentése a fenti, és X halogénatomot, imidazol-, N,N’-diciklohexil-izokarbamid-, triklór-acetimidát-, p-toluol-szulfonil-oxi-, p-nitro-fenil-oxi-, mezitil-oxicsoportot jelent, vagy b. ) (II) általános képletű alkoholt (V) általános képletű foszforilezőszerrel — a képletben R4 és R5 jelentése a fenti — oxidativ körülmények között reagáltatunk, és végül kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elviselhető sóivá átalakítjuk. 1 2 Az a.) reakciót szokásosan-20°C és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a foszforilezőszer fajtájától függően. A reakció során keletkező savat, például a hidrogén-halogenideket célszerűen bázisokkal kötjük meg, mindenekelőtt nitrogéntartalmú tercier szerves bázisokkal, így piridinnel, N,N-dimetil-anilinnel, 2-pikolinnal, 2,6-lutidinnel, imidazollal, trietil-aminnal vagy az alkálifémek, előnyösen a nátrium vagy a kálium hidridjeivel vagy karbonátjaival. Savmegkötőszerként ezenkívül akri 1-nitrilt is használhatunk. A reakciókat szokásosan hígítószerben, például szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, xilolban vagy petroléterben, poláris aprotikus oldószerben, így acetonban, 2-butanonban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy éterben, így tetrahidro-furánban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban hajtjuk végre. A fent felsorolt nitrogéntartalmú, tercier szerves bázisok feleslege is szolgálhat oldószerként. Ha R4 és/vagy R5 hidroxilcsoportot jelent, úgy előnyös a triklór-acetimidát módszert alkalmazni, vagyis ha a (III) általános képletben az X triklór-acetimidátcsoportot jelent. Ennél az eljárásnál (II) általános képletű alkoholt triklór-acetonitrillel és vízmentes foszforsavval, illetve olyan (III) általános képletű foszforsavészterrel reagáltatunk, amelynek képletében az X hidroxicsoportot jelent bázis, így például trietil-amin jelenlétében, 75°C-ig terjedő hőmérsékleten, adott esetben oldószerben, így acetonitrilben, és így a (111) általános képletű triklór-acetimidát in situ képződik. A b.) eljárást előnyösen széntetraklorid és 50%-os nátrium-hidroxid oldat elegyében, fázistranszfer katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Fázistranszfer katalizátorként főleg kvaterner ammóniumsók, így tetrabutil-ammónium-bromid szolgálnak. A fenti eljárásokkal nyert olyan (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R4 és/vagy R° hidroxilcsoportot jelent, előnyösen előbb sókként, főleg mono- vagy bisz-ciklohexil-ammónium-foszfátokként különítjük el a reakcióelegyből, majd ezekből a sókból a szabad foszíorsav-mono- vagy -diésztereket hígított ásványi savakkal vagy kationcserélővei szabadítjuk fel. A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű alkoholt (IV) általános képletű karbonsav vagy karbonsavészter redukciójával állítjuk elő, a képletben A, R1, R2, R3 jelentése a fent megadott és R20 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (IV) általános képletű vegyületek a 28 94 354 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismertek, vagy az ott leírt eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető sóik farmakotógjai 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
