193817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-tetralin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193817 8 A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületekét hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos folyékony vagy szilárd hordozóanyagok vagy higítószerek és a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával történik, az alkalmazási módnak megfelelően és az alkalmazáshoz megfelelő dózisban, a szokásos módon, például a hatóanyagnak az ilyen készítményekben szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal való összekeverésével. Ezeket a gyógyszerkészítményeket ennek megfelelően orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatjuk. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok, szuszpenziók, infúziós vagy injekciós oldatok, továbbá paszták, kenőcsök, gélek, krémek, arcvizek, porok, oldatok vagy emulziók és spray-k. A gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma helyi alkalmazásnál 0,001-1%, előnyösen 0,001-0,1%, míg általános alkalmazásnál előnyös, ha az egyszeri dózis 0,1-50 mg, és a betegség jellegétől és súlyosságától függően naponta egy vagy több egyszeri dózist alkalmazunk. A helyi alkalmazás esetén szokásos gyógyszerészeti segédanyagok például az alkoholok, így az izopropanol, az etoxilezett ricinusolaj vagy az etoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, políakrilsav, glicerin-monosztearát, paraffinolaj, vazelin, gyapjúzsír, polietilénglikol 400, polietilénglikol 400-sztearát, valamint az etoxilezett zsíralkoholok; általános alkalmazás esetén a tejcukor, propilénglikol, etanol, keményítő, talkum, polivinil-pirrolidon. A gyógyszerkészítményekhez adott esetben antioxidánsokat, például tokoferolt, valamint buti lezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt, továbbá ízjavítókat, stabilizáló-, emulgeáló-, csúsztatószereket stb. adunk. Feltétéi, hogy a gyógyszerkészítmények előállításánál használt anyagok ne legyenek toxikusak és ne legyenek inkompatibilisek az alkalmazott hatóanyagokkal. Példák a találmány szerinti vegyületek előállítására: A. A kiindulási vegyületek előállítása 2-Formil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -alkoxi-3,5,5,8,8- pentametil-naftalin 340 ml dimetil-szulfoxid és 32,2 g kálium-hidroxid elegyét öt percig keverjük, majd a reakcióelegybe adunk egymásután 0,1 mól 2-for mi I-5,6,7,8-tét rah idro-3,5,5,8,8-pen tametil-1-naftolt és 0,24 mól alkil-halogenidet, mire a reakcióelegy hőmérséklete kissé emelkedik. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, majd éter/víz elegygyel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel többször mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk 7 és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket, ha szükséges, desztillációvat tisztítjuk. Ezzel az eljárással nyerjük a következő vegyületeket: 1 -Etoxi-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8--pentametil-naftalin Kitermelés: 87% Forráspontja: 130—132°C (0,2 mbar) 2-Formil-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-l-propoxi-naftalin Kitermelés: 100% Nyers termék 1 -Metil-etoxi-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-naftalin Kitermelés: 70% Forráspontja: 112—117°C (0,1 mbar) 1 Butoxi-2-for mii-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8--pentametil-naftalin Kitermelés: 82% Forráspontja: 140°C (0,2 mbar) 2-Formil-l-hexil-oxi-5,6,7,8 - tetrahidro --3,5,5,8,8-pentametil-naftalin Kitermelés: 100% Nyers termék B. A végtermék előállítása 1. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l - metoxi - -3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-l-etenil] -benzoesav-etilészter 0,75 g (25 mmól) 80%-os nátrium-hidridnek — aminek 20%-os paraffintartalmát előzőleg petroléterrel leotdottuk — 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójába szobahőmérsékleten, mint kezdőhőmérsékleten, becsepegtetjük 7,5 g (25 mmól) 4-karboxi-etil-benziI-foszforsav-dietilészternek 12 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 35-40°C-on még fél óra hosszat keverjük. Ezután 10 percen belül a reakcióelegybe csepegtetjük 3 g (12,5 mmól) 2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-l-metoxi-3,5,5,8,8-pentametii-naftalinnak 12 ml dimetil-szulfoxiddal és 1 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet három óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált ragacsos anyagot metanollal elkeverjük és leszűrjük. A termék oszlopkromatográfiás tisztítása után (Kieselgel; toluol) 1,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 123,2°C. A HPLC-analízis (Si 60,5 pm, 150 bar, n heptán)etil-acetát = 97 : 3; ts = 6,7 perc) szerint az E-izomer aránya több, mint 98%. 2. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro - 1 - metoxi - -3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-l-etenil] -benzonitril 3 g (0,1 mól) 80%-os nátrium-hidridnek — aminek 20%-os paraffintartalmát előzőleg petroléterrel leoldottuk — 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült' szuszpenziójába, 25-40°C-os hőmérsékleten becse5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
