193817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-tetralin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193817 (I) általános képletű nitrilt önmagában ismert módon sav- vagy előnyösebben báziskatalízissel a megfelelő karbonsavvá szappanosíthatunk el. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, főleg kálium-hidroxidot használunk. A bázist feleslegben alkalmazzuk. Oxidálószerként vízzel elegyedő alkoholokat, így például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt használunk. A reakciót szokásosan a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek némelyikének savanyú hidrogénatomja van, és ezért ezeket bázisokkal a szokásos módon fiziológiailag elviselhető, vízben jól oldódó sókká alakíthatjuk át. Megfelelő sók például az ammonium-, az alkálifém-, főleg a nátrium-, kálium- és a lítiumsók, az alkáliföldfém-, főleg a kálcium- vagy magnéziumsók, valamint a megfelelő szerves bázisokkal, így kis szénatomszámú alkil-aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy ciklohexil-aminnal, vagy szubsztituált kis szénatomszámú alkil-aminokkal, főleg hidroxicsoporttal szubsztituált alkil-aminokkal, így dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-(hidroxi-metilj-amino-metánnal, valamint piperidinnel vagy morfolinnal képzett sók. Adott esetben az így kapott találmány szerinti (I) általános képletű aminokat ismert eljárásokkal fiziológiailag elviselhető savakkal képzett savaddfciós sóikká alakítjuk át. Erre a célra szokásos fiziológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, illetve szerves savként például a maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, illetve azok, amelyek a „Fortschritte der Arzneimittelforschung“ című könyvben (10. kötet, 224-225. oldal, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966) megtalálhatók. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságaik alapján felhasználhatók a bőr, a nyálkahártyák és a belső szervek praecancerosis-ának és rákjának a megelőzésében, illetve helyi és általános gyógyításában, valamint a pörsenés, a pikkelysömör és más betegesen megváltozott elszarusodással járó bőrbetegségek helyi és általános gyógykezelésében továbbá a reumás megbetegedések, főleg az ízületeket, izmokat, inakat és a mozgásszervek más részeit érintő gyulladásosvagy degenerációval járó reumás megbetegedések kezelésére. A bőrbetegségek kezelése mellett előnyös alkalmazási terület a praecancerosis és a rák megelőzése és gyógykezelése. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatását a következő kísérleti modelleken mutathatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek in vitro fokozzák a Hamster-légcsőszövetben az A vitamin hiánya miatt fellépő elszarusodást. Ez az elszarusodás a rákképződés korai szakaszához tartozik, amint in vivo végzett hasonló technikával, kémiai vegyületekkel, ener5 giában gazdag sugárzással vagy vírusos sejttranszformációval való iniciálás után, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolnak. Ez a módszer a következő folyóiratokban van leírva: Cancer Res. 36, 964-972 (1976), Nature 250, 64-66 (1974) és Nature 253, 47-50 (1975). Ezenkívül bizonyos rosszindulatúan megváltozott sejtek szaporodásának a mértékét is gátolják a találmány szerinti vegyületek. Ez a módszer a következő folyóiratokban van leírva: J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15-22 ( 19'78) és Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2936-2940 (1980). A találmány szerinti vegyületeknek az izületi gyulladás elleni hatását a szokásos módon, állatkísérletben adjuvans-arthritis-modellen határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek bőrgyógyászati aktivitását, például a pörsenések kezelésénél a comedolitikus aktivitás meghatározásával és annak a képességnek az alapján tudjuk meghatározni, hogy ezek a vegyületek a Rhino-egér modelljén a ciszták számát mennyire tudják csökkenteni Ezt a módszert L. H. Kligman és társai (The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1978)), valamint J.A. Mezick és társai („Models of Dermatology“, szerkesztő: Maibach, Lowe, 2. kötet, 59-63 oldal, Karger Basel (1985)) írták le. A vizsgálandó vegyületet a megfelelő vehiculumban helyileg a Rhino-egér teljes hátoldalára felvittük, 100 jjil-t, naponta egyszer, hetenként öt egymást követő napon, két hétig. Az utolsó kezelés után körülbelül 72 órával a háti bőrt lefejtettük, és 0,5 %-os ecetsavban, 4-6°C-on 18 óra hosszat állni hagytuk. Ezután 2x5 cm2-es felületet vágtunk ki, az epidermist lehámoztuk, és a dermális oldalával felfelé mikroszkóp tárgylemezre helyeztük, majd alkohol/xilol eleggyel vízmentesre öblítettük, egészen addig, míg az epidermis átlátszónak nem tűnt. A mintát fixáltuk, és mikroszkóposán kéirtékeltük. öt szabadon választott területen mindig 10 utriculus átmérőjét mértük, és ezután a kezeletlen kontrollcsoporttal való összehasonlításból számított), k ki az utriculusátmérők átlagos csökkenését. A kapott értékeket a következő táblázat mutatja: Táblázat : 6 Hatóanyag Dózis Utriculusátmérő mg/ml csökkenése 97 /3 17. példa 2 68,6 0,2 53,9 19. példa 2 72,5 0,2 56,0 16. példa 1 73,6 0,1 49,8 14. példa 1 77,5 0,1 55,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
