193817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-tetralin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193817 4 200-600 nm, előnyösen a 300-400 nm tartományban Van. Előnyösek a higanygőz-, fluor-, xenon- és wolframlámpák, a fénycsövek vagy a szénívlámpák. A-besugárzás hőmérséklete függ az alkalmazott oldószertől. Különösen előnyös a 10-30°C hőmérséklettartomány. A sugárzási hőt lámpahűtéssel és/vagy a reakcióelegy hűtésével vezethetjük el, és a lámpahűtőkörben desztillált vizet vagy ismert módon adalékokkal ellátott szűrő oldatokat keringtethetünk. A Wittig-Horner reakcióhoz szükséges (II) általános képletű ketonokat és aldehideket például a megfelelő tetrahidro-tetrametil-naftal inszármazékoknak Lewis-savak jelenlétében végzett acilezésével állíthatjuk elő. Különösen előnyös acilezőszerek az acil-halogenidek, főleg az acil-kloridok. Előnyös Lewis-sav a vas ( III)-klorid, az alumínium (III)-klorid és a titán(IV)-klorid. A formilezést előnyösen hexametilén-tetramin/trifluor-ecetsav eleggyel hajtjuk végre. A tetrahidro-tetrametil-naftalinszármazékok a 3 442 640 és a 3 449 751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek vagy az ott leírt eljárással 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánból és a megfelelő szubsztituált benzolszármazékból Friedel-Crafts alkilezéssel előállíthatok. A szabad savat ismert módon észteresítjük. Az észteresítést célszerűen hígító- vagy oldószerben végezzük el, például dia 1 kil-glikoléterben vagy gyűrűs éterben, így 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, kis szénatomszámú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, vagy kis szénatomszámú alifás alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, adott esetben víz jelenlétében, illetőleg a fenti oldószereknek vízzel alkotott elegyében. Előnyös oldószer a vizes metanol és a vizes etanol, ebben az esetben a reakciót a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A találmány szerinti amidokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a me'gfelelő benzoesavszármazékot előbb karbonilaktív származékká, például savhalogeniddé, -aziddá, -imidazoliddá vagy -anhidriddé, Oacil-N,N’-diciklohexil-izokarbamiddá vagy p-nitro-fenilészterré átalakítjuk, majd ezt a terméket reagáltatjuk az NHR9R10 általános képletű aminnal. Nagyon reakcióképes amin, főleg az ammónia esetében előnyös eljárás az észter közvetlen amidolizise. (I) általános képletű karbonsavat, karbonsavésztert vagy karbonsavamidot önmagában ismert módon a megfelelő alkohollá, illetve aminná redukálhatjuk. Előnyös a redukciót a megfelelő oldószerben fém-hidriddel vagy alkálifém-hidriddel végezni. Fém-hidridként előnyösen komplex fém-hidridet, így lítium-alumínium-hidridet vagy diizobutil-alumínium-hidriJet alkalmazunk. A lítium-alu3 mínium-hidriddel való redukciónál előnyös oldószer az éter, így a dietil-éter, a dioxán vagy a tetrahidrofurán. Ha a redukciót diizobutil-alumínium-hidriddel vagy alkoxi-nátrium-alumínium-hidriddel végezzük, úgy előnyös oldószerként szénhidrogént, így hexánt vagy toluolt használni. Az (I) általános képletű amint vagy alkoholt, önmagában ismert módon alkanoil-halogeniddel vagy -anhidriddel, célszerűen hígító- vagy oldószerben, például kis szénatomszámú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban^ vagy az acilezőszer feleslegében, mint hígító- vagy oldószerben a találmány szerinti amiddá és észterré alakíthatjuk át. Előnyös a reakciót bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében, —20°C és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten végezni. Erre a célra megfelelő bázisok az akálifémek, főleg a nátrium és a kálium karbonátjai, hidrogén-karbonátjai, hidroxidjai vagy alkoholátjai, a bázikus oxidok, így az a'umíniutn-oxid vagy a kálcium-oxid, tercier szerves bázisok, így a piridin vagy a kis szénatomszámú trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. Ezeknél a reakcióknál a bázis mennyisége az alkilezőszerhez képest katalitikus vagy sztöchiometrikus lehet, illetve a bázist kis feleslegben is alkalmazhatjuk. (I) általános képletű alkoholt R12-J, R1 -Br vagy R’2-C1 általános képletű alkil-halogeniddel, alkálifém-hidridek, előnyösen nátrium-hidrid vagy alkil-lítiumvegyületek, előnyösen n butil-lítium jelenlétében, szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2- -dimetoxi-etánban, metil-terc-but il-éterben vagy nátrium-hidrid alkalmazása esetén dimetil-formamidban is, -10°C és 40°C közötti hőmérsékleten (I) általános képletű éterré alakíthatunk át. (I) általános képletű aldehidet nyerünk továbbá a megfelelő (I) általános képletű n trilnek diizobutil-alumínium-hidriddel való redukciójával, oldószerben, előnyösen toluolban, hexánban, tetrahidrofuránban, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében, — 40°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. (I) általános képletű karbonilvegyületet (n = 0 esetben) (VII) általános képletű foszforvegyülettel — a képletben R20 jelentése a fenti — Wittig-Horner reakcióban reagáltatunk, és célszerűen oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük a reakciót, az ilyen reakciókban szokásos bázis, így például nátrium-hidrid vagy nátrium-eti- 1 át jelenlétében. A reakció 100°C-ig terjedő, célszerűen azonban 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten megy végbe. Végül kívánt esetben a nitril-, illetve az észtercsoportot a fentiekben és az alábbiakban leírt módszerek segítségével más funkciós csoportra cseréljük ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
