193817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-tetralin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Ismert a 2 854 353 és a 3 202 118 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból, hogy a stilbenszármazékok hatásosak a tumor, a pörsenés (acne), a pikkelysömör és más bőrbetegségek helyi és általános gyógykezelésében. Ezek hatása azonban nem mindig kielégítő, . Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1-szubsztituált tetralinszármazékoknak jobb hatásspektrumuk van. Az (I) általános képletben. n értéke 0 vagy 1, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy metoxicsoport; R4 jelentése cianocsoport vagy -CH2R5 vagy -CO-R6 általános képletű csoport; a képletekben R5 jelentése hidrogénatom vagy -OR7 általános képletű csoport; a képletben R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, azidocsoport vagy -OR8 vagy -NR9R10 általános képletű csoport; a képletekben R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport. Jellegzetes vegyületek a következők: 4- [2- (5,6,7,8,Tetrahidro-1 -metoxi-3,5,5,8,8- -pentametil-2-naftil) -1 -etenil] - benzoesav 4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-1,3-dimetoxi-5,5,8,8- -tetrameti 1-2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav 4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-1,4-dimetoxi-5,5,8,8- -tetrametil-2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav 4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro- 1 -metoxi-4,5,5,8,8- -pentametil-2-naftil) -1 -etenil] - benzoesav 4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-l-hidroxi-3,5,5,8,8- -pentametil-2-naftil)-l-etenil] -benzoesav 4- [2- (1 - Hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8- pentametil-2-naftil-) -1 - etenil] - benzoesav 4- [2-(l-Etoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil ) -1 -etenil] -benzoesav 4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,4-diijietoxi-3,5,5,8,8 pentametil-2-naftil -) -1 -etenil] - benzoesav. A találmány szerinti vegyületeket különböző, elvben már ismert utakon állíthatjuk elő. Például a (II) általános képletű karbonilvegyületet — a képletben R'-R3 jelentése a fenti — (III) általános képletű foszforvegyülettel — a képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitrilcsoport vagy -COOR22 általános képletű csoport; R20és R22 1-3 szénatomos alkilcsopo: - tot jelent — Wittig-Horner reakcióban reagáltatunk. Célszerűen oldószerben dolgozunk, 1 a Wittig-Horner reakcióknál szokásos bázikus vegyületek jelenlétében. A Wittig-Horner reakció legfeljebb 100°C- ig terjedő, célszerűen azonban 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten megy végbe. A reakciót végrehajtjuk légköri nyomáson vagy zárt térben túlnyomáson, adott esetben a megadott hőmérséklettartományra való felmelegítés közben. A reakciót hígító- vagy oldószerben, például kis szénatomszámú, telített diaIkil-éterben, diaIkil-glikoléterben vagy gyűrűs éterben, így dietil-éterben, etil-terc-butil-éterben, 1,2 dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy alkil-benzolban, így toluolban vagy xilolban vagy telített alifás szénhidrogénben, így hexánban, heptánban vagy izooktánban, kis szénatomszámú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil- ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében hajthatjuk végre. Előnyös, ha gyűrűs étert, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt, valamint főleg dimetil-formamidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk, és ebben a közegben a reakció általában 30°C-ig terjedő hőmérsékleten játszódik le. A reakciót a (III) általános képletű vegyület deprotonizálására alkalmas szer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös deprotonizáló szerek az alkáliférrr-hidridek és az alkálifém-arridok, különösen a nátrium és a kálium hidridje és amidja, a dimetil-szulfoxid nátrium vagy kálium sója, az alkil-lítiumvegyületek, így az n-butil-litium vagy az alkálifém-alkoholátok, előnyösen a nátrium-metilát és a nátrium-etilát. A Wittig-Horner reakció szokásosan a szterikus izomer (E/Z) olefinek elegyét adja. \ túlnyomóan Z-izomert tartalmazó E/Z-izomerelegy fénybehatásra az olefines kettőskötésen olyan izomereleggyé rendeződik át, amelyben az E-izomer mennyisége a döntő. Az így kapott, most már kedvező E-izomer tartalmú E/Z-izomerelegyből előnyösen tiszta E-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet nyerünk, előnyösen kristályosítással vagy kromatográfiával, így oszlop- vagy preparatív HPL-kromatográíiával. A fotoizomerizációt célszerűen oldatban hajtjuk végre. Erre a célra megfelelő oldószerek a poláros protikus és aprotikus oldó szerek, például a metanol, etanol, etil-acetát, tetrahidrofurán, aceton. A besugárzott oldat koncentrációja 0,1-50, előnyösen 1-15 tömegszázalék. A besugárzást szenzibilizátor, így például acetofenon, 4-metoxi-acetofenon, propiofenon, benzol, aceton, benzofenon, benzil, 4,4’-bisz- (dimetil-amino) -benzofenon jelenlétében végezhetjük el. Különösen előnyös az aceton. A fotoreakció végrehajtásához szükséges fén>forrás lehet mesterséges fényforrás is, aminek az emissziója legalább részben a 2 193817 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
