193815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetralin származékok előállítására
193815 vegyületek inhibitálnak. Ez a metodika a Cancer Res. 36, 964-972 ( 1976)-ból vagy a Nature 250, 64-66 ( 1974)-bői és a Nature 253, 47-50 (1975)-bői vehető át. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek gátolják bizonyos rosszindulatúan elváltozott sejtek szaporodását. Ez a metodika a J.Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 ( 1978)-ból, az Experimental Cell Research 117, 15-22 ( 1978)-ból és a Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2936-2940 (1980)-ból vehető át. A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatása szokásos módon állatkísérletben adjuváns-artritis-modellen határozható meg. A dermatológiás aktivitás, például akne kezelésére való alkalmasság, többek között a komedolitikus aktivitással és azzal a képességgel igazolható, hogy a ciszták számát egér (Rhino-Maus) modellkísérletben csökkenti. Ezt a módszert L.H.Kligman és munkatársai a „The Journal oí Investigative Dermatology“ 73,354-358 (979) -ben és J.S.Mezick és munkatársai a „Models of Dermatology“ (Ed. Maibach, Lowe) (Karger, Basel 1985) 2. kötet, 59-63. oldalakon írják le. A vizsgálati anyagot valamilyen alkalmas vivőanyagban (lOOp.1) helyileg visszük fel az egér (Rhino-Maus) teljes hátrészére naponta egyszer, hetenként öt egymás utáni napon, két hétig. Az utolsó kezelés után körülbelül 72 órával a hát bőrét eltávolítjuk, és 0,5%-os ecetsavban 4-5°C-on 18 óra hosszat hagyjuk állni. Utána kivágunk egy körülbelül 2 x5 cm2 nagyságú felületet, az epidermist leválasztjuk, felerősítjük egy tárgylemezre (a dermális oldallal felfelé), és a]kohol/xiloi eleggyel vízmentesre öblítjük, amíg az epidermis átlátszónak tűnik. A mintát bevonással rögzítjük, és mikroszkópiásan kiértékeljük. Megmérjük 10-10 utriculus átmérőjét 5 véletlenszerűen kiválasztott látómezőben, és ebből a kezeletlen kontrollcsoporttal való összehasonlítással az utriculus-átmérő átlagos csökkenését számítjuk. A következő táblázat mutatja a kapott eredményeket. Dózis Anyag (mg/ml) Az utriculusátmérő __________ csökkenése 0,2 76,5 3. példa 0,02 65,4 5. példa 0,02 52,6 9. példa 0,01 52,5 A találmány tárgyát képezik továbbá olyan helyi és szisztemikus használatra szánt gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamilyen I általános képletű vegyületet tartalmaznak szokásos hordozók és higítószerek mellett, valamint a találmány tárgyát kepezi az I általános képletű vegyieteket tartalmazó ilyen gyógyszerek készítésére szolgáló eljárás. A gyógyszerek vagy készítmények előállítása a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókkal vagy hígítószerekkel és a szokásos 7 módon alkalmazott gyógyszerészeti-technikai segédanyagokkal történik a kívánt alkalmazási területnek és az alkalmazáshoz szükséges adagolásnak megfelelően, például a hatóanyagnak az ilyen készítményekben szokásosan alkalmazott szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal való keverésével. A gyógyszerek ennek megfelelően szájon át, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók. Ilyenfajta készítmények például tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, infúziós vagy injekciós oldatok, valamint paszták, kenőcsök, zselék, krémek, öblítőszerek, púderok, oldatok vagy emulziók és permetek (sprayk). A gyógyszerek az alkalmazandó találmány szerinti vegyületeket helyi alkalmazás esetén 0,0001 %-tói 1%-ig terjedő koncentrációban, előnyösen 0,0001 %-tói 0,1%-ig terjedő koncentrációban tartalmazzák, és szisztemikus alkalmazás esetében előnyösen egy egységdózis 0,1-től 50mg-ig terjed, és naponta a megbetegedés fajtájától és súlyosságától függően egy vagy több dózisban alkalmazhatók. A rendszerint felhasznált gyógyszerészetitechnikai segédanyagok helyi alkalmazás esetén például alkoholok, így izopropanol, oxietilezett ricinusolaj vagy oxietilezett hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsav, glicerin - -monosztearát, paraffínolaj, vazelinek, gyapjúzsír, polieti I éngliko 1 400, poliet i Iéngli ko 1 400-sztearát, valamint etoxilezett zsiralkohol, szisztemikus alkalmazás esetén tejcukor, propilénglikol és etanol, keményítő, tatkum polivinilpirrolidon. A készítményekhez adott esetben valamilyen antioxidáns, például tokoferoI} valamint butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol vagy ízjavító adalékok, stabilizálószerek, emulgeálószerek, töltőanyagok stb. is adhatók. Előfeltétel az, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál felhasznált valamennyi anyag toxikológiailag közömbös és az alkalmazott hatóanyagokkal kompatibilis legyen. A találmányt a következő példák szemléltetik. A. A kiindulási anyagok előállítása. 6-Acetil-l,I,4,4,-tetrametil-2-tetralon és 6--acetil-1,1,4,4-tetrametil-3-tetralon. 47 ml acetil-klorid 200 ml diklór-metánnal készített oldatához apránként hozzáadunk 117,6 g alumínium (III)-kloridot. Utána 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 80 g 1,1,4,4-tetrametil-2-tetraion 120 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezt követően szobahőmérsékleten keverjük éjszakán keresztül, maid másnap 300 ml jeges vízre öntjük, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldat hepárlása után visszamaradó anyagot desztilláljuk. A 0,2 bar nyomáson 104 és 125X között átdesztilláló frakció 80 g, amely a cím szerinti két vegyület 1:1 arányú keveréke. B. A találmány szerinti vegyületek előállítása. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
