193815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetralin származékok előállítására
mérsékletet mindkét reakcióiépésben 20°C-tól 60°C-ig terjedő tartományban tartjuk. Egy I általános képletü aldehid, vagy karbonsav-észter önmagában ismert módon redukálható I általános képletü alkoholokká. A redukciót előnyösen valamilyen fémhidrid vagy alkálifém-hidrid segítségével végezzük valamilyen alkalmas oldószer jelenlétében. Fémhidridekként előnyösen komplex fémhidrideket, így lítium-alumfnium-hidridet vagy diizobutil-alumínium-hidridet használunk. Oldószerként lítium-alumínium - hidriddel végzett munkáknál étereket használunk, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt. Viszont ha a redukciót diizobutil-alumínium-hidriddel vagy valamilyen alkoxi-nátrium-alumínium-hidriddel végezzük, akkor szénhidrogének, például hexán vagy toluol alkalmazása előnyös. Egy I általános képletü nitril-R2 cianocsoport — szintén elszappanosítható szabad savvá — R2 karboxilcsoport — az észternek savvá való elszappanosítására ismertetett körülmények között. A savazid — R2 -CO-N3 csoport — előállítható a szabad savnak — R2 karboxilcsoport alkálifémaziddal való reagáltatásával. A savazidból (b) általános képletü aminnal a megfelelő amid állítható elő az előbbiekben megadott módon. Ha a kapott I általános képletü vegyületben X oxo-etiléncsoport, redukálással, illetve dehidratálással hidroxi-etilén-csoporttá, illetve vinilénesoporttá alakítható. A redukciót az észternek alkohollá való redukálására ismertetett reakciókörülmények között végezzük. A dehidratálást ismert módon, például valamilyen szulfonsav-származék jelenlétében végezzük. Egy 1 általános képletü aldehid egy 1 általános képletü nitril diizobutil-alumínium-hidriddel valamilyen oldószerben, előnyösen toluolban, hexánban, tetrahidroíuránban vagy ezen oldószerek elegyeiben —40°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végzett redukciójával is előállítható. A kiindulási anyagokként alkalmazott II általános képletü karbonilvegyületek különböző módokon állíthatók elő, amelyek lényegében mind ismertek. Előnyösen az V általános képletü alapvegyületeket — amelyek képletében X jelentése az előbb megadottakkal azonos — alakítjuk át klisszikus módszerekkel, előnyösen Friedel-Crafts-reakciókkal a karbonilvegyületekké. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek lehetnek egységesen cisz- vagy transz-szerkezetűek, vagy lehetnek a két — E és Z — izomer keverékei. Az előbb említett reakciók során mindazonáltal nem zárható ki izomerizáció. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek például ilyen esetekben kapott keveréke nagynyomású folya5 4 dék-kromatográfiás (HPLC) analízissel vagy l3C-magmágneses rezonanciaspektrum alapján kvintitative meghatározható, és a kívánt izomer adott esetben frakcionált kristályosítással vagy például szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával vagy preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiával izomertisztán elkülöníthető. A találmány szerinti vegyületek némelyike savas jellegű hidrogénatomot tartalmaz, és ezért bázisokkal szokásos módon fiziológiásán elviselhető, jó vízoidhatóságú sóvá alakítható át. Megfelelő sók például ammonium-, alkálifém-, különösen nátrium-, kálium- és lítium-sók, alkáliföldfém-, különösen kalcium- vagy magnézium-sók, valamint alkalmas szerves bázisokkal, például rövidszénláncú alkil-aminokkal, így metil-aminnal vagy etil-aminnal-, szubsztituált rövidszénláncú alkil-aminokkal, főleg hidroxil- szubsztituált alkil-aminokkal, így dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz (hidroxi-metil ) - -amino-metánnal, piperidinnel vagy morfolinnal képzett sók. A találmány szerint előállított I általános képletü aminok ismert eljárásmód szerint fiziológiásán elviselhető savakkal képzett savaddíciós sóikká alakíthatók át. Szokásos fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakként például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav és szerves savakként például oxálsav, rraleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav jönnek számításba, vagy a Fortsehritte der Arzneimittel -forschung (Birkhä'user Verlag, Basel und Stuttgard, 1966) 10. kötet, 224-225. oldalairól vehetők példák. A találmány szerinti vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján a bőr, a nyálkahártyák és belső szervek prekancerózisainak és karcinómáinak helyi és szisztemikus terápiájánál és profilaktikus kezelésénél is, valamint akne, pszoriázis és más patológiásán elváltozott elszarusodással együttjáró dermatológiai megbetegedések helyi és szisztemikus terápiájánál, továbbá reumatikus megbetegedések, különösen az ízületeket, izmokat, inakat és a mozgásszervek más részeit sújtó gyulladásos vagy degeneratív reumatikus megbetegedések kezeléséhez használhatók. Előnyös indikációs terület a bőrmegbetegedések gyógyítása mellett prekancerózisok és tumorok megelőző és gyógyító kezelése. A farmakológiai hatások például a következő tesztmodelleken mutathatók be: A találmány szerinti vegyületek in vitro csökkentik a hörcsög-légcsőszöveten az A-vitaminhiány után fellépő keratirizálódást. Ez a keratinizálódás a karcinogenezis korai szakaszához tartozik, amelyet hasonló technikával in vivo kémiai szerekkel, energiabesugárzással vagy virális sejttranszformációval való iniciálás után a találmány szerinti I általános képletü 6 193815 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55
