193815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetralin származékok előállítására
Végezhető atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényben magasabb nyomáson is. Az elszappanosítási célszerűen valamilyen hígító- vagy oldószer, célszerűen valamilyen diaikil-glikol-éter vagy gyűrűs éter, például 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, valamilyen rövidszénláncú alifás keton, például aceton, etil-metil-keton, izobutil-metil-keton jelenlétében, az észterezést főleg az észterezéshez szükséges alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban végezzük, adott esetben víz jelenlétében, illetve az említett oldószerek vízzel készített elegyeiben. Előnyös oldószerek etanol és metanol vizes elegyei, amelyekben a reakciót a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. Az elszappanosítás előnyösen lúgok, például alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok és alkálifém-hidrogén-karbonátok, főleg a nátrium és kálium ilyen vegyületei, szerves tercier bázisok, például piridin vagy rövidszénláncú trialkil-aminok, így trimetil- vagy trietil-amin vízzel készített elegyeiben történik. Az alkalmazott bázisokat az észterhez viszonyítva sztöchiometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben használjuk. Előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. Olyan 1 általános képletű karbonsav-származékok — amelyek képletében Rz jelentése karboxilcsoport — átalakíthatok egy olyan IV általános képletű reakcióképes savszármazékká — amelynek képletében X és R1 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Y jelentése valamilyen vegyes savanhidrid szokásos reakcióképes maradéka vagy valamilyen halogénatom. Ezeket célszerűen valamilyen oldószerben és adott esetben valamilyen savmegjtötőszer jelenlétében (b) általános képletű aminokkal amidokká reagáltatjuk. A IV általános képletben az Y szubsztituens valamilyen halogénatomot, főleg klóratomot vagy brómatomot vagy például szukcinimidoxi-csoportot jelent. A IV általános képletű vegyületnek ezek a reakciói legfeljebb 50°C hőmérsékleten atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényben magasabb nyomáson mennek végbe. Ezeket a reakciókat végezhetjük valamilyen hígító- vagy oldószer, például valamilyen rövidszénláncú telített dia I ki 1 -éter, diai ki I - -glikol-éter vagy gyűrűs éter, így dietil-éter, terc-butil-etil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, valamilyen aromás szénhidrogén, így benzol vagy valamilyen alkil-benzol, például toluol vagy xilol, vagy valamilyen telített alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy izooktán, valamilyen rövidszénláncú alifás keton, így aceton, etil-metil-keton vagy izobutil-metil-keton, valamilyen dialkilformamid, így dimetil- vagy dietil-formamid jelenlétében vagy az említett oldószerek ele-3 gyeiben. Előnyösen egyenesláncú vagy gyűrűs étereket, például dieti 1-étert vagy tetrahidrofuránt, valamint főképp dimetil-formamidot használunk, míg a reakciót általában legfeljebb 30°C hőmérsékleten végezzük. A reakciót rendszerint valamilyen savmegkötőszerként alkalmazott bázis jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisok alkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, különösen nátrium- és kálium-karbonát és -hidrogén-karbonát, szerves tercier bázisok, például piridin vagy rövidszénláncú trialkil-aminok, így trimetil- vagy trietil-amin. Az alkalmazott bázist a reagáltatott benzoesav-halogenidhez viszonyítva sztöchiometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben használjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas másik lehetséges változat megfelelő IV általános képletű savakból — amely képletben ez esetben Y jelentése hidroxilcsoport — indul ki. Ezeket a karboxilcsoportot aktiváló vízelvonószer jelenlétében valamilyen oldószerben (b) általános képletű aminokkal reagáltatjuk. Vízkihasító, aktiváló reagensként a peptidszintézisnél szokásosan alkalmazott reagensek használhatók, amilyeneket például „The Peptides“ (Academic Press, N.Y., 1965) I. kötet 77-128. oldalain írnak le. A reakció alapelve a karboxilcsoport aktiválása, például a IV általános képletű megfelelő karbonsav valamilyen karbodiimiddel, így N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel való reagáltatásával, vagy a megfelelő IV általános képletű karbonsav savazidjának, valamilyen vegyes (például szénsav-monoészterekkel) anhidridjének, valamilyen aktíváit észterének (például a p-nitro-fenil-észternek) vagy valamilyen heterociklusos amidjának (például imidazolidjának) intermedier képzése útján. A karboxilcsoporton aktíváit valamilyen vegyületnekegy (b) általános képletű aminnal való reagáltatása szolgáltatja azután a találmány szerinti vegyületeket. Az aktiválási és kapcsolási reakciókat oldószerekben, előnyösen N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, diklór-metánban, nitro-metánban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-acetamidban és hexametil-foszforsav-triamidban végezzük. Mindkét reakciólépéshez, azaz a savnak a kapcsolószerrel végzett reakciójához és az aktivált közbülső terméknek a (b) általános képletű aminnal végzett reakciójához megfelelő hőmérséklet 20°C és 100°C között van. Ennek során vagy lépésenként végezzük a reakciókat, amennyiben az aktivált köztiterméket az amin hozzáadása előtt elkülönítjük, vagy előnyösen úgy, hogy a reakciópartnereket egymás után, a közbülső lépésekből való elkülönítés nélkül visszük reakcióba egymással. Egy előnyös kapcsolási módszernél N,N- karbonil-diimidazolt használunk, és dimetilformamidban dolgozunk, míg a reakcióhő-4 3 193815 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
