193815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetralin származékok előállítására
1 A jelen találmány tárgya eljárás új tetralin-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes például a 28 54 354 és 32 02 118 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokból, hogy vinii-benzoesav-származékok farmakológiai hatásokat mutatnak tumorok, bőrelváltozás, pikkelysömör és más bőrmegbetegedések helyi és szisztematikus gyógyításánál. Ezeket a vinil-benzoesav-származékok azonban nem mindig kielégítő hatásúak. Megállapítottuk, hogy az 1 általános képletü új tetralin-származékok — a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; X jelentése oxo-etilén-, hidroxi-etilén-, 1,2-dihidroxi-etilén- vagy vinilén-csoport; R2 jelentése cianocsoport, hidroxi-metilcsoport vagy -CO-R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy azidocsoport vagy -OR4 vagy -NR5R6 általános képletű csoport; amelyekben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R5 és R6 jelentése egymásól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport — jobb hatásspektrummal rendelkeznek. Előnyösek az all-E-vegyületek, és ezek közül is különösen azok, amelyekben X jelentése oxo-etilén-, hidroxi-etilén-, 1,2-dihidroxi-etilén- vagy vinilén-csoport; R1 jelentése metilcsoport; R2 jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-, formil- vagy hidroxi-meticsoport. A találmány szerinti vegyiiletekre tipikus példák a következő tetralin-vegyületek, amelyekben a fenilgyürü para-helyzetben még a későbbiekben felsorolt (az I általános képletben R2 jelentésénél megadott) csoportok kai van szubsztituálva. 6-(2-Fenil-l-metil-vinil)-3-oxo-l,2,3,4 -tetrahidro- ! ,1,4,4-tetrametil-naftal in, 6- (2-fenil-1 - met i I - vinil ) -3-hidroxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-naftal in, 6- (2-fenil-1 -metil-vinil ) -2-hidroxi-1,2,3,4- -tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-naftal in, 6- (2-fenil -1 - metil-vinil) -3-hidroxi-1,2,3,4 -tetrahidro-1,1,4,4-tetra met il-naftal in, 2.3- dihidroxi-6-(2-fenil-l - metií-vinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-naftal in, 6- (2-fenil -1 - metil-vinil) -3-hidroxi -1,2,3,4 -tetrahidro-1,1,4,4-tetra metil-naftal in, 1.4- dihidro-6- (2-fenil -1 -metil-vinil) -1,1,4,4- -tetrametil-naftalin. Az előbbi vegyületek R1 szubsztituensként metilcsoportot tartalmaznak. További találmány szerinti vegyületek R‘ szubsztituensként etil-, propil-, buti!-, 3-metil-propil-csoportot tartalmaznak. 2 Ezekben a vegyületekben a fenilgyűrű para-helyzetben még a következő (az I általános képletben R2 szubsztituensként jelölt) tipikus csoportokkal van szubsztituálva; Karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karboni 1 -, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, ciano-, formil-, hidroxi-metil-, azido-karbonil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, N- (2,3-dihidroxi-propil)- karbamoil-, N-etil-karbamoiN, N-hexil-karbamoiI-, N,N-dimetil-karbamoil csoport. A találmány szerinti I általános képletű új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű karbonil-vegyületet — amelynek képletében X és R1 jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy III általános képletű foszforvegyülettel — amelynek képletében R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; és R8 jelentése cianocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport — reagáItatunk Wittig-Horner-reakcióban. A Wittig-Horner-reakciót 100°C-ig terjedő hőmérsékleten, célszerűen 20°C-tól 50°C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. A reakció atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényzetben magasabb nyomáson, adott esetben melegítés közben a megadott hőfoktartományban hajtható végre. Végezhetjük a reakciót valamilyen hígítóvagy oldószer, például valamilyen rövidszénláncú telített dialkil-éter, dia 1 ki 1 -gl ikoléter vagy gyűrűs éter, így dietil-éter, terc-butil-etil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, valamilyen aromás szénhidrogén, így benzol vagy valamilyen alkil-benzol, így toluol vagy xilol, vagy valamilyen telített alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy izooktán, valamilyen rövidszénláncú alifás keton, így aceton, 2-butanon vagy 4-metil-2-pentanon, valamilyen dialkil-formamid, így dimetil- vagy dietil-formamid jelenlétében vagy az említett oldószerek elegyeiben. Előnyösen gyűrűs étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt,, valamint főleg dimetil-formamidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk, és a reakciót általában 30°C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. A reakciókat a III általános képletű foszfáthoz szükséges valamilyen deprotonálószer jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmasak a 1 ká 1 ifém-hidridek és alkálifémamidok, különösen nátrium- és kálium-amid, dimetil-szulfoxid nátrium- és kálium-sói, a 1 kiI-lítium-vegvületek, például butil-lítium vagy alkáliíém-alkoholátok, előnyösen nátrium-metanolát és nátrium-etanolát. Az I általános képletű karbonsav-észtereket, amelyek képletében R2 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, kívánt esetben észter-elszappanosítással alakítjuk át a szabad karbonsavakká. A hidrolízis szokásos módon általában 120°C-ig terjedő hőmérsékleten megy végbe, és előnyösen sítobahőmérsékleten végezzük. 193815 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
