193809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek előállítására
193809 A találmány tárgya eljárás új platinakomplexek előállítására. Mióta Rosenberg és munkatársai a Nature, 222, 385 (1969) szakirodalmi helyen ismertették azt, hogy a cisplatin (a továbbiakban rövidítve: CDDP) tumorelleni aktivitású, igen sok kutató kiterjedt kutatómunkát végez platinakomplexek vonatkozásában tumorgátló hatású komplexek megtalálása céljából. Ilyen tipikus vegyületeket ismertetnek például az 5599/84 vagy 77694/82 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben. Bár az ismert platinakomplexek — beleértve a CDDP-t is — széles spektrumú tumorelleni aktivitást mutatnak, ugyanakkor beadható mennyiségük és a velük kezelhető tumorféleségek köre erősen korlátozott, minthogy ezek a komplexek igen súlyos nephrotoxicitást mutatnak, vagyis a vesére mérgező hatásúak. Ráadásúl megfigyelések szerint ezek a platinakomplexek általában kötődnek a vérplazma fehérjeihez, miáltal inaktív formájúvá alakulnak át. Kutatásokat folytattunk olyan platinakomplexek kidolgozására, amelyeknek nagy a tumorelleni aktivitásuk és ugyanakkor csökkentett a toxicitásuk. Felismertük, hogy az új (I) általános képletü platinakomplexek — a képletben A jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, R,, R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X és Y egymástól függetlenül halogénatomot jelent, vagy együtt (III) vagy (IV) képletü csoportot alkot, továbbá 1, m és n értéke egymástól függetlenül 1, vagy 0, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor X és Y egyidejű jelentése halogénatomtól eltérő — ezeknek a követelményeknek eleget tesznek. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy platina (II)-kálium-halogenidet valamely (II) általános képletü diamin-származékkal — a képletben A, R,, R2, R3, R4, 1 és m jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, majd egy így kapott, n=0 értékű, továbbá X és Y helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet hidrogén-peroxiddal n=l értékű, továbbá X és Y helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté oxidálunk, vagy az n=0 értékű, továbbá X és Y helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet ezüst-nitráttal reagáltatjuk, a kapott dinitrátot egy dikarbonsavval reagáltatjuk, és az így kapott, n=0 értékű, továbbá X és Y helyén együttesen (III) vagy (IV) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü platinakomplexet elkülönítjük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletü vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a 2-1 2 - (amino-metil) -pirrolidint, (S)-2- (amino-metil)-pir rolidínt, (R) -2- (amino-metil)-pirrolidint, 2-(1-amino-etil)-pirrolidint, 2-(amino-metil) -1-metil-pirrolidint, 2- (amino-metil) -1- -etil-pirrolidint, 2- (amino-metil) -1,5-dimetil-pirrolidint, l-(2-amino-etil)-pirrolidint, 2-- (amino-etil)-azetidint és a 2-(amino-metil)-aziridint. A találmány szerinti eljárásban felhasználható dikarbonsavakra példaképpen megemlíthetjük az oxálsavat és az 1,1-ciklobután-dikarbonsavat, valamint sóikat. A találmány szerinti eljárással előállított platinakomplexek a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatók gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben további segédanyaggal. Orális beadás céljából a platinakomplex szilárd halmazállapotú készítménnyé, például tablettává, pilulává, granulává, porrá vagy kapszulává, illetve folyékony halmazállapotú készítménnyé, például oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítható. Parenterális beadás céljából a platinakomplex például kúppá, injekcióvá vagy intravénás csepegtető infúzióvá alakítható. Ha tablettákat, pilulákat, granulákat, porokat vagy kapszulákat állítunk elő, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként előnyösen keményítőt, szacharózt, kristályos cellulózt, kaolint, kalcium-karbonátot, talkumot vagy magnézium-karbonátot használunk. Injekció előállításánál előnyös a platinakomplexet desztillált vízben vagy egy só, például nátrium - klorid oldatában feloldani. Az intravénás csepegtető infúzió előállítása céljából a platinakomplexet e célra alkalmas közegben, például fiziológiás konyhasóoldatban vagy glükózt és nátrium-kloridot tartalmazó oldatban oldjuk. Kúpokhoz alapanyagként például kakaóvajat, laurint, glicerozselatint vagy macrogolt használhatunk. Az ilyen készítményekben a platinakomplex mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a kívánatos dózis biztosítható legyen beadáskor. A dózis sokféle tényezőtől, példáut a kezelendő személyek korától és állapotától függ-A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen orálisan napi 200- 400 mg/m2 dózisban és parenterálisan napi 100-200 mg/m2 dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek igen alacsony a toxicitásuk. így például 5 hetes, 26-30 g súlyú ddY törzsbeli hím egereknek intraperitoneálisan beadva vizes oldat formájában az LD50-értékek nagyobbak, mint 80 mg/kg. Miként korábban már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek nagy a tumorelleni aktivitásuk, kicsi a toxicitásuk és könnyen oldódnak vízben, vagyis kiválóan hasznosíthatók gyógyászati hatóanyagként. 2 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
