193793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-pirimidineket és o-acetil-szalicilsavat,ill. ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193793 dipiridamol és az acetil-szalicilsav egyidejű beadása csak lényegtelenül erősebb hatást eredményez, mint amilyen az acetil-szalicilsav egymagában történő beadása esetén elérhető (vő.: 1. táblázat). Pirimido-pirimidinként. elsősorban az (la) képletű dipiridamol és/vagy az (Ib) képletű mopidamol jön tekintetbe, alkalmazhatók azonban a találmány szerinti kombinált készítményekben például az (Ic) és (Id) képletű vegyület, valamint ezek olyan rokon származékai, amelyekben az egyik vagy mindkét -CH2 -CH2-OH csoport helyén -CH2-CH (CH3) -OH csoport áll, vagy a piperidinocsoport helyett morfolinocsoport van a vegyületben. A találmány tárgyát tehát olyan kombinációs gyógyszerkészítmények előállítása képezi, amelyek A) valamely (I) általános képletű pirimido-pirimidint — ahol az R1 és R3 jelek legalább egyike egy -N (CH2-CHR5-OH)2 általános képletű csoportot és ebben R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, az R2 és R4 jelek legalább egyike pedig egy (a) képletű csoportot képvisel, mely utóbbi a nitrogénatomhoz p-helyzetben oxigénatommal lehet megszakítva —, különösen dipiridamolt és/vagy mopidamolt, illetőleg ezek valamely sóját és B) O-acetil-szalicilsavat vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, mimellett az A) komponensek a B) komponenshez viszonyított mennyiségi aránya nagyobb mint 0,5, adott esetben C) valamely gyógyszerészeti vívőanyag kíséretében, amely a hatóanyagok időben elkülönített felszabadítását teszi lehetővé a vér-funkciók, illetőleg a vér-alkotórészek, különösen a trombociták vagy eritrociták zavarai által okozott vagy ilyen zavarok által jellemzett betegségek gyógyászatában való alkalmazás esetén, oly módon, hogy a két komponens közül először az A) komponens szabaduljon fel (váljék biológiailag hozzáférhetővé). Meglepő, hogy a találmány szerinti kombináció által kiváltott gyógyászati hatás csak akkor érhető el, ha az acetil-szalicilsav részaránya időben elkülönítetten, egymásra következően történő beadás esetén olyan kicsi, hogy a pirimido-pirimidinnek az acetil-szalicilsavhoz viszonyított súlyaránya nem kisebb, mint 0,5. Ha az A) komponensnek a B) komponenshez, vagyis az acetil-szalicilsavhoz viszonyított súlyaránya kisebb, mint 0,5, vagyis ha az acetil-szalicilsav mennyiségi arányát növeljük, akkor az antitrombotikus hatás szempontjából nem mutatkozik szignifikáns különbség a két komponens egyidejű vagy a találmány szerinti módon egymást követően történő beadása között. Meglepő az is, hogy az acetil-szalicilsav részarányának növelése esetén nem érhető el nagyobb antitrombotikus hatás, mintha a találmány szerinti kombinációban a pírimido-pirimidin komponenst lényegesen kisebb mennyiségű acetil-szalicilsavval, tehát 0,5 vagy ennél nagyobb, például 0,8 vagy 3 1 súlyarányban alkalmazzuk (az acetil-szalicilsavhoz viszonyítva). A találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmény a komponensek additiv hatását meghaladó hatása folytán alkalmazhatók antitrombotikus, fájdalomcsillapító, aggregációgátló és citosztatikus, különösen metasztázis-gatló hatások elérésére a gyógyászatban, valamint profilaktikusan. A találmány tárgyát tehát az ilyen, ember- vagy állatgyógyászati kombinációs készítmények előállítási eljárása képezi; az így előállított kombinációs készítmények lehetővé teszik, hogy azokból a pirimido-pirimidin komponens elsőként,tehát az acetil szalicilsav komponenst megelőzően szabaduljon fel (váljék biológiailag hozzáférhetővé a szervezet számára). A találmány meglepő előnye, hogy az időben elkülönítetten történő beadásnak az additív hatást meghaladó mértékű hatása folytán a piriinido-pirimidin komponensnek és az acetil-szalicilsav komponensnek a beadásra kerülő mennyiségei olyan kis adagokra csökkenthetők, amelyek egymagukban történő beadása esetén már csak minimális farmakológiai hatást mutatnának; ezzel természetesen együtt jár, hogy azok a mellékhatások, amelyeket az egyes komponensek nagyobb adagjai okoznának, a találmány szerinti készítmények alkalmazása esetén messzemenően csökkennek. Ez azért is igen jelentős előny, mert ismeretes, hogy az acetil-szalicilsav a szokásos gyógyászati adagokban nem kívánatos mellékhatásokat okoz (vö. pl.: British Journal of Clinical Pharmacology 1980, 10, Suppl. 2; Internationa! Meeting on Side Effects of Antiinflammatory, Analgesic Drugs, Verona, 13.-15.9.82, Abstracts), ilyen mellékhatásként különösen asztma, allergiás csalánkiütés, analgeziás nefropátia, Reye-szindroma, valamint gyomor- és bélfekélyek fellépéséről számolnak be. A pirimido-pirimidinek, mint a dipiridamol, szintér okozhatnak nem kívánatos mellékhatásokat (vő.: pl.: Goodman és Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. kiadás, New York, 1980). A találmány szerinti kombinációs készítmények alkalmazásával viszont az ember- és állatgyógyászatban alkalmazandó acetil-szalicilsav-adagok meglepően nagy mértékben csökkenthetők és hasonló módon csökkenthetők a dipiridamol vagy más pirimido-pirimidinek alkalmazandó menynyisége is, ami által a készítmény általános toxikológiai elviselhetősége nagy mértékben megnövekszik. Az acetil-szalicilsavnak a találmány szerinti kombinációs készítményekben alkalmazható, gyógyászati szempontból elfogadható sóiként a farmakológiaiíag elviselhető fémkationckkal, ammonium-, amin-kationokkal vagy kvaterner ammónium-kationokkal képezett sók jönnek tekintetbe. Előnyösek az alkálifém-, mint lítium-, nátrium- és káliumsók, valamint az alkáliföldfém-, mint magnézium- és kalcíumsók, bár más kationos alakban levő 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
