193793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-pirimidineket és o-acetil-szalicilsavat,ill. ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193793 fémekkel, mint alumíniummal, cinkkel vagy vassal képezett sók is alkalmazhatók. A gyógyászati szempontból elfogadható amin kationok primer, szekunder vagy tercier aminokkal képezett kationok, mint alkil-aminok, például metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, dibutil-, triizopropil-, N-metil-hexil, benzil-, béta-íenil-etil-amin, etilén-diamin, dietilén-triamin, piperidin, morfolin, piperazin, mono-, di- és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, N-butil-etanol-amin és hasonló aminok kationjai lehetnek. Alkalmas aminsók továbbá a lizinnel vagy argininnel képezett bázisos aminsók is. Alkalmazható, gyógyászati szempont ból elviselhető kvaterner ammónium-kationok példáiként a tetrametil-ammónium-, tetraeti 1 - -ammonium- és benzil-trimetil-ammónium-kation említhető. A dipiridamol, illetőleg a pirimido-pirimidinek is alkalmazhatók só, például klorid vagy fluorid alakjában. A találmány szerinti kombináció pirimido-pirimidin-komponense és az acetil-szalicilsav-komponens az additiv hatást meghaladó hatás elérése céljából egyidejűleg is beadható, amikor is az egyes komponensek adagolási egységei egymástól elkülönítetten vannak a készítményben. Lehetséges azonban a megfelelő alakban elkészített komponensek egymással összekeverte!! való alkalmazása is, amennyiben a két komponens így is időben elkülönítetten kerül a szervezetbe, például oly módon, hogy az acetil-szalicilsavat csak igen lassan felszívódó alakban, például ammóniumső alakjában alkalmazzuk a készítményben. A szilárd gyógyszer-alakok kapszulák (beleértve a gyógyszerészeti hordozót tartalmazó vagy nem tartalmazó mikrokapszulákat is), tabletták (beleértve a drazsékat és pirulákat is) vagy végbélkúpok alakjában készíthetők el megfelelő adagolási egységekként. Kapszulák esetében a kapszula anyaga szerepel gyógyszerészeti vivőanyagként, míg a kapszula tartalma például por, gél, emulzió, diszperzió vagy oldat alakjában alkalmazható. Az ilyen készítmények esetében ügyelni kell arra, hogy a kétféle hatóanyag időben elkülönítetten, egymást követően szabaduljon fel a szervezet számára. A legegyszerűbb és különösen előnyös kiviteli alak az olyan orális (perorális) készítmény, amely a kétféle hatóanyag számított mennyiségeit együtt tartalmazza, a megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyag kíséretében. Rektális beadásra végbélkúpok is készíthetők ilyen alakban. Lehetséges továbbá a transzdermális vagy parenterális (intraperitoneális, intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció-oldatok alkalmazása is, például megfelelő többkamrás injekció-egységek alakjában. A hatóanyagok időben elkülönített felszabadulása (biológiai hozzáférhetősége) általában oly módon érhető el, hogy a szokásos készítményekben, például tablettákban, drazsékban vagy granulátumokban az acetil-szali-5 cilsavat vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját retardált alakban alkalmazzuk és így kombináljuk a kívánt pirimido-pirimidin-származékkal, például dipiridamollal. így készíthetünk például a szokásos módszerekkel magból és köpenyből álló réteges tablettákat is. A 2 368 272. sz..francia szabadalmi leírás különböző egyéb lehetőségek mellett megemlíti ugyan, hogy ilyen réteges tablettában a dipiridamol a tabletta külső rétegében, az acetil-szalicilsav pedig a belső rétegben lehet (7. igénypont), de a leírásban, valamint a 6., 8. és 9. igénypontban számos más kombinációs lehetőséget is leírnak, amelyekben a dipiridamol vagy a tabletta belső rétegében van és egy a bélnedvben oldódó réteg veszi körül, az acetil-szalicilsavat pedig egy gyomornedvben oldódó réteg borítja, vagy pedig mind a dipiridamolt, mind az acetil-szalicilsavat egy gyomornedvben oldódó réteg veszi körül. Az ilyenfajta készítményekkel azonban a kétféle hatóanyagnak a jelen találmány szerinti, időben elkülönített, egymásra következő felszabadítása semmiképpen sem érhető el. Olyan kombinációra, amelyben a dipiridamol a készítmény külső oldhatóbb, különösen a gyomornedvben oldódó rétegében van, a magot pedig egy acetil-szalicilsavat tartalmazó és egy kevésbé oldható, főként a gyomornedvben nem oldódó réteg veszi körül, a 2 368 272. sz. francia szabadalmi leírásban nem történik utalás. Már pedig éppen az ilyen kombinációval érhető el a találmány szerinti elkülönített hatóanyag-felszabadítás kedvező gyógyászati hatása. A találmány tehát olyan többréteges tablettákra vonatkozik (egyéb alkalmas gyógyszer-alakok mellett), amelyekből az acetil-szalicilsavat tartalmazó réteg az acetil-szalicilsav késleltetett felszabadítását biztosítja. Különösen előnyös azonban az olyan elrendezés, amelyben az acetil-szalicilsav nem a gyomorsavnak ellenálló tabletta alakjában van jelen, hanem a gyomorsavnak elenálló mikrokapszulák (granulátumok vrgy kristályok) alakjában. Ismeretes ugyanis, hogy a gyomorsavban nem oldódó acetil-szalicilsav-tabletták gyógyászati alkalmazása bizonyos problémákkal jár [vö.: Biopharmaceutics and relevant pharmakinetics. Enteric coatings, Drug Intelligence Publications, 1. kiadás, 1971, 158-165. old.; valamint Aust. N. Z. J. Med. 6, 45-50 (1976); Arthritis and Rheumatism 22 (9), 1034-1037 (1979. szept.)]; az ilyen készítményekkel kezelt betegeknél megnövekedett fekális vérkiválások mellett az acetil-szalicilsav időben erősen szóródó felszabadulása is nehézségeket okoz. A találmány értelmében a pirimido-pirimidin-komponens és az acetil-szalicilsav-komponens felszabadulása között 15 perctől 2 óráig, előnyösen 30 perctől 90 percig, különösen 40 perctől 70 percig terjedő időnek kell eltelnie. Az acetil-szalicilsavnak, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
