193793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-pirimidineket és o-acetil-szalicilsavat,ill. ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Az O acetil-szalicílsavról ismeretes, hogy gátolja az emberi vérlemezkék aggregációját [vő. pl.: Br. J. din. Pharmac. 7, 283 (1979)] és beszámoltak arról, hogy ez a vegyület értékes terápiás hatásokat mutat trombózisok és szélhűdések megelőzése terén [Blood 52, 1073 (1978); N. Engl. J. Med. 299, 53 (1978)8]. A hatásmechanizmus a leírások szerint azon alapul, hogy az acetil-szalicilsav gátolja a vérlemezkékben lokalizált ciklooxigenáz enzimet [J. Clin. Invest. 56, 624 (1975)] és ezzel gátolja az aggregációt elősegítő A2-tromboxán bioszintézisét is. Az acetil-szalicilsav azonban gátolhatja a véredényfalakban jelenlevő ciklooxigenáz enzimet és ezzel az aggregációt gátló prosztaciklin szintézisét is. Minthogy a vaszkuláris ciklooxigenáz gátlása csak az acetil-szalicilsav nagyobb adagja esetében figyelhető meg [Pharmacol. Research Commun. 10, 759 (1978)], következetes módon ajánlják az antitrombótikus hatás kisebb acetil-szalicilsav adagokkal való elérését [Lancet, III. 1213 (1979) ; Prostaglandins and Medicine 4 439 (1980) 1. Leírták azonban azt is, hogy az acetil-szalicilsav antitrombotikus hatása az adagolás növelésével emelkedik és optimális hatás olyan körülmények között érhető el, amelyeknél mind a prosztaciklin, mind a tromboxán bioszintézise már messzemenően gátolva van [Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 12, 235 (1983)]. Az (I) általános képletű pirimido-pirimidineket, amelyek körébe különösen az (la) képletű dipiridamol — 2,6-bisz-(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino [5,4-d] pirimidin — és az (Ib) képletű mopidamol — 2,6-bisz-(dietanol-amino) -8-piperidino [5,4-d] pirimidin — tartozik, a klinikai gyakorlatban szintén antitrombotikus és aggregáció-ellenes gyógyszerekként [Platelets and Thrombosis, 175. old., Mills and Poreti, Academic Press, New York (1977)], illetőleg a metasztázisok gátlására alkalmazzák. Klinikai szempontból nyilván különösen előnyös ezeknek a szereknek az iszkémiás körzetekben az oxigénellátást elősegítő hatása is a koszorúerekben infarktus esetén [Herz-K.reislauf 5, 519-524 (1973) ]. A dipiridamolról ismeretes, hogy a prosztacíklint stimuláló hatása van [Arch. int. Pharmacodyn, 256, 327 (1982)]. A dipiridamol és acetil-szalicilsav kombinációjáról ismeretes, hogy az additív hatást meghaladó hatást fejt ki az indukált trombicita-aggregációra (2 368 272. sz. francia szabadalmi leírás) és javasolták megfelelő gyógyszerkészítmények alkalmazását is. Minthogy ebből a két komponensből nem lehet stabil egységes keverékeket előállítani, az idézett francia szabadalmi leírásban javasolták a két komponens réteges tablettákban vagy köpenyből és magból álló tablettákban történő térbeli elkülönítését.. A gyógyászatban már alkalmaznak egy olyan kombinációs készítményt, amely 330 mg acetil-szalicilsavat és 75 mg dipiridamolt tar-1 2 talinaz (Asasantin*, Dr.Kari Thomae GmbH., Biberach). Alkalmaztak már egy 1 g acetil-szalicilsavat és 75 mg dipiridamolt tartalmazó kombinált készítményt is [Europ. J. Clin. Pharmacol. 22, 309-314 (1982,)]. Ismeretesek már más, pirimido-pirimidineket és acetil-szalicilsavat tartalmazó kombinációs készítmények is, de ezek minden esetben csak 0,5-0,33 vagy ennél is kisebb arányban tartalmazták a pirimido-pirimidineket és acetil-szalicilsavhoz viszonyítva (2 390 959. sz. francia szabadalmi leírás). 5 mg (kg) testtömeg dipiridamol és 22 mg/ /kg acetil-szalicilsav kombinációjával — amint ezt az alábbi 1. táblázat adatai mutatják — nagyobb antitrombotikus hatás érhető el, mint amilyen az egyes komponensek önmagukban való hatása alapján számítható lenne, vagyis ez a kombináció nem csak a fentebb említett, additiv hatást meghaladó aggregáció elleni hatással rendelkezik, hanem az additiv hatást meghaladó antitrombotikus hatást is mutat. Amint ezt az alábbiakban részletesen ismertetjük, az acetil-szalicilsav a gyógyászati alkalmazás során nem kívánatos mellékhatásokat, például gasztro-intesztinális (gyomor-bélrraktusbeli) irritációkat is okozhat. Ezért az eddigi ismeretek alapján igyekezni kellene az acetil-szalicilsav mennyiségi arányát az ilyen kombinációkban csökkenteni, vagyis a pirimido-pirimidinnek az acetil-szalicilsavhoz viszonyított arányát 0,5-nél nagyobbra választani. Ha már most az 1. táblázatban leírt kombinációban az acetil-szalicilsav részarányát a komponensek egyidejű beadása esetén 22 mg/kg-ról 5 mg/kg-ra csökkentjük, akkor szignifikáns antitrombotikus hatás már nem mutatható ki, vagyis az acetil-szalicilsav részarányának a gyógyászati elviselhetőség szempontjából kívánatos mértékű csökkentése gyógyászati szempontból hatástalan készítményt eredményez. Meglepő módon azt találtuk, hogy A) valamel> (I) általános képletű pirimido-pirimidin (közelebbi meghatározását lásd az 1. igénypontban), illetőleg ennek valamely sója és B) O-acetil-szalicilsav vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója időben elkülönítetten, egymást követően történő beadása esetén (meghatározott sorrendben történő beadással) a vér-funkciók zavarai vagy a vér-alkotórészek zavarai által okozott megbetegedések terápiájában rendkívüli mértékben megnövelt hatást mutat. Ha az említett A) komponenst időben elkülönítetten, 20-90 perccel az acetil-szalicilsavnak vagy sójának beadása után adjuk be, akkor sokkal erősebb hatást érünk el, mint amilyen az egyes komponensek hatásának számított összege alapján várható lenne; ez a kombinatív hatás azonban meghaladja azt a hatást is, amely az említett két komponens egyidejűleg, vagy időben elkülönítetten, de fordított sorrendben való beadásával elérhető. Ez annyival is inkább meglepő, minthogy a pirimido-pirímidinek, mint 2 193793 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
