193787. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás kristályos (6R-7R) -7-[Z-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -acetamido] -3-(1-piridinum-metil)-3-cefem-4-karboxilát-pentahidrát előállítására
A találmány tárgya eljárás ceftazidim-pentahidrát kémiai nevén (6R,7R)-7- [ (Z)-2-(2- -amino-tiazol 4-il)-2- (2-karboxi-prop-2-oxi - -imino) -acetamido] -3- ( 1 -piridínium-metil) -3- -cefem-4-kar boxilát-pentahidrát antibiotikum kristályos alakban való előállítására. A eeítazidimet, ezt a félszintetikus cefalosporin antibiotikumot a 4 258 041. számú USA szabadalom írja le. A ceftazidim gyógyszerészeti szempontból különösen alkalmas formája a Brody és munkatársai által a 4 329 453. számú USA szabadalomban leírt kristályos pentahidrát. A jelen találmányt megelőzőleg a ceftazidim-pentahidrátot a ceftazidim sójából, például dihidrokloridjából kapták meg, amint azt Brody és munkatársai leírják. Először előállítják és kinyerik a ceftazidim-dihidroklorid sót, majd vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmazó vizes közegben oldják, aminek a kémhatását pH = 3,3—4,0 értékre beállítva, pentahidrát keletkezik. A pentahidrát rendszerint kikristályosodik a savas közegből. A ceftazidim sóját, például a dihidroklorid sóját úgy kapják meg, hogy a védett aminocsoportú és észterezett ceftazidim oldatát megsavanyítják. Ez a köztitermék, amit „kétszeresen védett köztitermék”-nek nevezünk, a ceftazidim teljes előállításánál, amikor a 7-amino-3-( 1 -piridinium-metil)-3-cefem-4-karboxilátot a ceftazidim oldalláncát kialakító, kétszeresen védett reakciópartnerrel acilezzük, köztitermékként jelenik meg. A ceftazidim 7-helyzetű oldalláncában levő 2-amino-tiazol-gyűrű 2-aminocsoportját előnyösen tritilcsoporttal, a ceftazidim 7-helyzetü oldalláncának karboxilcsoportját előnyösen terc-butil-csoporttal védjük. Mindkét csoport eltávolítható savas körülmények között, mely lépés rendszerint abból áll, hogy hangyasavval és sósavval savanyítunk. A védőcsoportok eltávolítása közben ceftazidim-dihidroklorid só keletkezik. Az előnyben részesített tritil- és terc-butil-csoport helyett más, savlabilis csoportokat .is használhatunk az amino- és karboxilcsoport védelmére. A találmány szerinti eljárásban a ceftazidim-pentahidrátot kristályos állapotban, közvetlenül abból a reakciókeverékből nyerjük ki, melyben a kétszeresen védett ceftazidim védőcsoportjait eltávolítottuk. Így nincç szükség a ceftazidim sójának, például dihidrokloridjának külön történő előállítására és kinyerésére. A találmány szerinti eljárással ugyanannyi mennyiségű kristályos ceftazidim-pentahidráthoz jutunk, mint az előzőleg ismert eljárásokkal. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás kétszeresen védett ceftazidim, azaz (6R,7R)- 7- [(Z) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2- (2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) - acetamido]-3-( 1-piridínium-metil )-3-cefem - 4 - -karboxilát kristályos ceftazidim-pentahidráttá való átalakítására, mely abból áll, hogy a kétszeresen védett ceftazidim köztiterméket hangyasavval és sósavval vagy hangyasavval és hidrogén-bromid savval reagáltatjuk, o a trifenil-metanolt szűréssel eltávolítjuk, a szürlet kémhatását lúggal pH = 3,0 értékre állítjuk, vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk a reakciókeverékhez, a vizes fázist elválasztjuk,és a vizes fázis kémhatását pH = 3,7 értékre állítva, kiválik a kristályos ceftazidim-pentahidrát. A ceftazidim-pentahidrát találmány szerinti előállításánál nincs szükség a ceftazidim sójának, például dihidrokloridjának előzetes előállítására és kinyerésére. A találmány szerinti eljárás alternatív utat jelent a kristályos ceftazidim-pentahidrát előállítására. Mint már fentebb említettük, a kristályos ceftazidim-pentahidrátot úgy állították elő, hogy előzetesen ceftazidim-dihidroklorid sót készítettek és ezt kinyerték. A találmány szerinti eljárásban a kristályos pentahidrátot közvetlenül abból a reakciókeverékből nyerjük ki, melyben a ceftazidimet állítjuk elő a védett amino- és karboxilcsoportú ceftazidim köztitermék védőcsoportjainak savas eltávolításával. A találmány szerinti eljárásban a „kétszeresen védett ceftazidimet”, azaz a (6R,7R)- [ (Z) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2- (2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) - acetamido] 3-(1-piridínium-metil )-3-cefem-4-ka rboxilátot 98%-os hangyasavval keverjük össze. A kétszeresen védett köztitermék hangyasavas oldatát 5°C és 20°C közötti hőmérsékletre hűtjük, és tömény sósavat vagy tömény (48 % - -os) hidrogén-bromid savat adunk hozzá. Amikor a védőcsoportok eltávolítása teljes, a tritilcsoportból keletkező trifenil-metanolt kiszűrjük. A vizes szűrlet kémhatását lúggal pH = 2,5—3,2 közötti értékre állítjuk be. Vízzel nem-elegyedő szerves oldószert — például etil-acetátot, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, metilén-kloridot vagy 2-pentanonont — adunk a beállított kémhatású szürlethez. Az oldószer térfogata a szürletnek kb. két-háromszorosa. Általában a nagyobb oldószertérfogatot használhatjuk, de gazdasági okokból használhatunk csak annyi oldószert is, mely elég ahhoz, hogy vizes és szerves fázisra különülő kétfázisú rendszert kapjunk. A vizes fázist elválasztjuk, és — ha szükséges — szűrőrétegen szűrjük, hogy a polimert és más szennyezéseket eltávolítsuk. A jobb eredmény érdekében a vizes fázisból elpárlással eltávolítjuk a szerves oldószer nyomokat. A vizes fázis kémhatását ezután pH == = 3,5—4,5 közötti értékre állítjuk be, hogy kicsapjuk a kristályos ceftazidim-pentahidrátot. A kémhatás beállítását előnyösen hidegen, 10°C—15°C körüli hőmérsékleten végezzük. A pentahidrátot a szokásos eljárások egyikével — szűrés, centrifugálás, stb. — kinyerjük. Az aminocsoportot védő tritilcsoport és a karboxilcsoportot védő terc-butil-csoport savas eltávolítását követően a savas oldat kémhatását lúggal pH = 2,5—3,2 közötti értékre állítjuk be. 2 93787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
