193787. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás kristályos (6R-7R) -7-[Z-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -acetamido] -3-(1-piridinum-metil)-3-cefem-4-karboxilát-pentahidrát előállítására
A kémhatá^beállítására nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy egy alkálifém-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot használunk. Előnyösen 6 n nátrium-hidroxidot használunk, hogy ezzel a vizes fázis össztérfogatát a minimumon tartsuk. A keletkezett trifenil-metanolt előnyös — mint fentebb említettük — szűréssel eltávolítani, de, ha szükséges, a szűrést el is hagyhatjuk, mert a trifenil-metanol oldódik az ezután hozzáadandó, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben. Az eljárás kivitelezésénél a kétszeresen védett ceftazidimet először 98%-os hangyasavban oldjuk szobahőmérsékleten, majd az oldatot lehűtjük,és tömény sósavat vagy hidrogén-bromid savat adunk az oldathoz. Alternatív megoldásként eljárhatunk úgy is, hogy a kétszeresen védett köztiterméket a hangyasav és a hidrogén-halogenid sav elegyébe keverjük, anélkül, hogy előtte hangyasavban oldottuk volna. A találmány szerinti eljárásban kapott kristályos pentahidrát tisztaság és stabilitás szempontjából megegyezik a kristályos ceítazidim-dihidrokloria vagy -dihidrobromid köztiterméken keresztül kapottal. Az elmondottakat az alább megadott példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1 pg I d ä 18,36 g (18,2 mmól) (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2- -tritil-amino-tiazol-4-i 1 )-2- (2-terc-butil - oxi - -karbonil-prop-2-oxi-imino) -acetamido]-3-(1- -piridínium-metil) -3-cefem-4-ka rboxil átot adunk 40 ml 98%-os hangyasavhoz, miután az oldatot 30 percen keresztül kevertettük és 10°C—15°C hőmérsékletűre hűtöttük, 8,0 ml tömény sósavat adunk hozzá. A megsavanyított reakciókeveréket 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjiik, majd lehűtjük és a kémhatását 6 n nátrium-hidroxid oldattal pH = 3,0 értékre állítjuk. 100 ml etii-acetátot adunk hozzá,és rövid, csökkentett nyomáson történő elpárlás alatt eltávolítjuk az etil-acetát nyomokat. A terméket tartalmazó vizes fázis kémhatását 6 n nátrium-hidroxiddal pH = 3,75 értékre állítjuk. Az oldatot ceítazidim-pentahidrát kristályokkal oltjuk be és hidegen (13° — 15°C) kevertetjük. Amikor a kristályosodás megindul, a keveréket hűtőszekrénybe helyezzük. A kristályos ceftazidim-pentahidrát,terméket összegyűjtjük 100ml hideg vízzel és 50 ml acetonnal mossuk,és levegőn szárítjuk. 8,2 g kívánt terméket nyerünk (67,0%-os kitermelés, korrigált). A Karl, Fischer szerinti analízis alapján a víztartalom: 12,28%. 2. példa 91,8 g kétszeresen védett köztiterméket adunk 200 ml 98%-os hangyasavhoz,és 30 percen keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket 10°C—15°C hőmérsékletűre hűtjük, és lassan 40 ml tömény sósavat adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolít 3 juk és szobahőmérsékleten kevertetjük a keveréket 3,5 órán keresztül. A kiváló trifenil-karbinolt szűréssel eltávolítjuk, és a lehűtött szűrlet kémhatását 6,25 n nátrium-hidroxiddal pH = 3,0 értékre állítjuk. 1500 ml metil-etil-ketont (MEK) adunk hozzá, 10 perces kevertetés után a védőcsoportokat nem viselő terméket só formájában tartalmazó vizes fázist elválasztjuk és celiten keresztül szűrjük. A tiszta szűrletet csökkentett nyomás alá helyezzük, hogy eltávolítsuk a metil-etil-keton nyomokat, majd a vizes oldatot 13°C—15°C hőmérsékletűre hűtve, a kémhatását tömény sósavval pH = 3,75 értékre állítjuk be. Az oldatot kristályokkal beoltjuk és 13°C—15°C hőmérsékleten kevertetjük. A kristályos ceftazidim-pentahidrát termék 40 perc múlva kezd kristályosodni. Hogy a kristályosodást teljessé tegyük, a keveréket hűtőszekrénybe helyezzük. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és 500 ml hideg vízzel, majd 300 ml acetonnal mossuk. Az anyagot levegőn szárítjuk. 35,25 g terméket nyerünk. A HPLC analízis -szerint a termék 82,6% ceftazidimet (mint vízmentes bázis) tartalmaz. Korrigált kitermelés: 58,5%. Karl Fischer szerinti analízis alapján a víztartalom: 12,52%. 3. példa Jeges fürdőben lehűtött 2000 ml 98%-os hangya savhoz 918 g (1 mól) kétszeresen védett ceftazidimet adunk,a jeges fürdőt eltávolítjuk,és a keveréket félórán keresztül kevertetve, egy oldatot kapunk. Az oldatot 10°C—15°C hőmérsékletűre hűtjük,és 15 perc alatt tömény sósavat adunk az oldathoz. A hűtőfűrdőt eltávolítjuk és a citromsárga oldatot 3,5 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcíókeveréket leszűrjük, hogy eltávolítsuk a trifenil-metanolt, a kiszűrt anyagot a szűrőn 500 ml 98%-os hangyasavval mossuk. A tiszta, narancssárga szűrlet kémhatását 0: C • 5' C hőmérsékleten pH = 3,0 értékre állítjuk 6 n nátrium-hidroxiddal. A szűrlethez ezután 15 liter metil-etil-ketont adunk kevertetés közben. 15 perces kevertetés után a terméket tartalmazó vizes fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson, 40°C hőmérsékleten rövid ideig pároljuk, hogy eltávolítsuk a szerves oldószert.A vizes fázist celiten szűrjük kereszrtül,és a szűrletet 13°C—15°C hőmérsékletűre hűtve,a kémhatását pH = 3,75 értékre állítjuk be,majd oltókristályokat adunk hozzá.Az oldatot 15 órán keresztül 0°C hőmérsékleten tartjuk. A kristályos ceftazidim-pentahidrátot kiszűrjük, kétszer felszuszpendáljuk 1,5 liter hideg vízben, majd 1 liter hideg acetonban és levegőn szárítjuk szobahőmérsékleten. 383,1 g pentahidrátot kapunk (63,7%-os kitermelés; HPLC analízissel megállapított vízmentes ceftazidimre korrigálva). Kari Fischer szerinti analízis alapján a víztartalom: 12,52%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás kristályos (6R,7R)-7- [ (Z)-2- (2- -amino-tiazol-4-il) -2- (2-karboxi-prop-2-oxi-4 3 193787 5 10 15 20 26 30 35 4C 45 50 55 60 65
