193782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén nicergolin származékok és savaddíciós sóik előállítására
193782 juk v,agy kívánt esetben valamilyen savval savaddiciós sókká alakítjuk. Az átkristályosítást valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerből, előnyösen acetonból, éterből végezzük. A sóképzést valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, így valamilyen alifás alkoholban, acetonban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, éterben, előnyösen etanolban végezzük úgy, hogy a kapott (1) általános képletü 2 - halogén - nicergolin-származékot a fenti oldószerek valamelyikében oldjük és ehhez adjuk szobahőmérsékleten történő állandó keverés mellett a megfelelő savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített mólekvivalens oldatát. A sóképzést 0-5°C-ra való hűtéssel indítjuk meg, és a kivált sót szűrjük. A sóképzéshez egy-, illetve több-bázisú szerves vagy szervetlen savakat, így foszforsavat,' ecetsavát, metánszulfonsavat, kámforszulfonsavat, kénsavat, perklórsavat, maleinsavat, borkősavat és hasonló savakat használunk. Az (I) általános új 2-halogén-lumilizergol hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, igy különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa l-metil-2-klór-Iumilizergol 1,54 g finoman porított kálium-hidroxidot adunk 12,7 ml dimetil-szulfoxidhoz és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A 15-20°C közé temperált reakcióelegybe adagolunk 2,0 g 2-klór-lumilizergolt, 35 percig keverjük, majd a szobahőmérsékletre melegített 3 reakcióelegyhez 0,6 g metiljodidot adunk. 10 perces keverés után a reakcióelegyet 400 ml jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, vákuumban bepároljuk, majd acetonból kristályosítjuk. Termelés: 1,77 g, 85%. Olvadáspont: 252°C. ‘H-NMR (DM’SOd6+TFA) ppm: ' 2,50 (sz, 3H; N-CH3) 2,85 (sz; 3H; -0-CH3) 3.55 (m; 2H, -CH2OH) 3,73 (sz; 3H; indol-N-ch3) 7,13-7,44 (m; 3H; aromás hidrogének) IR: (KBr cm"') 2910 (OCH3); 2820 (indol CH3); 730 (aromás halogén). 2. példa 1- metil-2-bróm-lumilizergol 1.0 g (0,0027 mól) 2-bróm-limilizergolt használva kiindulási anyagként és a továbbiakban mindenben az 1. példa szerint eljárva 0,78 g (75%) l-metil-2-bróm-lumilizergolt kapunk. Olvadáspont: 240-242°C. 'H-NMR (DMSOtfg) : 2,49 (sz; 3H; NCH3) 2,97 (sz; 3H; OCH3) 3.55 (m; 2H; CH2OH) 3,75 (sz; 3H; indol N-CH3) 7,17-7,41 (m; 3H; aromás hidrogének) IR (KBr cm'1): 2910 (OCH3), 2920 (indol HCH3) 3. példa N-hidroxi-szukcinimid-5-bróm-nikotinát aktív észter 1 g N-hidroxi-szukcínimidet és 5,2 g 5-brómnikotinsavat 100 ml abszolút etil-acetátban oldunk 50°C-on, és ehhez 1,77 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük és a kivált fehér kristályokat szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és' a kapott párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. 4. példa 2- klór-nicergolin 1 g l-metil-2-klór-lumilizergolt 100 ml vízmentes piridinben oldunk és ehhez 0,96 g, a 3. példában leírtak szerint előállított aktív észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük. Az észterezés lejátszódása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 200 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatra öntve háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csök4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
