193782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén nicergolin származékok és savaddíciós sóik előállítására
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü részben új 2-halogén-nicergolin (10cc-metoxi-2-halogén-1,6-dimetilergolin-8ß-metanol-5-br0mnikotinät) - származékok — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy a (II) általános képletü új l-metil-2-halogén-lumilizergolt (lOa-metoxi-2-halog0n-l,6-dimetilergolin-8ß-metanol) — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vagy savaddíciós sóját észterezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü 2-halogén-nicergolin-származékokat savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü 2-halogén-nicergolin-származékok közül újak az X helyén klórvagy jódatomot tartalmazó vegyületek. Ezek gyógyászatiig aktívak, ezért a találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket vagy savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A Nicergolin (10a-metoxi-l,6-dimetilergolin-8ß-metanol-5-brömnikotinat) ismert perifériás értágító, amelyet a 3 228 943 számú amerikai és a 2 112 273 számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi leírásokban írtak le először. Az irodalomban csak 2-bróm származékát írták le [Bernardi L. és tsai., II Farmaco-Ed Se 30, (10) 789-801 (1975)], amelyik szintén értágító és a-adrenerg-blokkoló hatású. Az irodalomban a savaddíciókról nem tesznek említést. A cikk szerint a nicergolint 5-brómnikotinoil-kloriddal, piridinben végzett észterezéssel állítják elő, majd a nicergolint ecetsavas közegben brómozva kapják meg a 2-bróm-nicergolint. A leírásban termelést nem adnak meg: reprodukálva az eljárást, 87%-os termeléssel állítottuk elő a 2-bróm-nicergolint. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással kapott (I) képletü 2-halogén-nicergolin-származékok előállításánál a halogénatomot a szintézisút legelején visszük be az ergolén-váz 2-es szénatomjára. Munkánk során azt a meglepő felismerést tettük, hogy a halogénatomnak az ergolénváz 2-es szénatomjára a reakciósor legelején történő bevitele, vagyis a 2-halogén-lizergol előállítása számos nem várt előnyt biztosít: a szintézisút további részében a reakciók rövidebb idő alatt, egyszerűbben, jobb, 87 % helyett 95 %-os termeléssel mennek végbe, kevesebb melléktermék és szerkezeti izomer keletkezik, mint a 2-es szénatomon halogénatomot nem tartalmazó intermedierek esetében. A találmány szerinti eljárásban kiindu lási anyagként használt új 1 -metil-2-halogén-lumilizergol előállítási eljárását a T/41 023 számon közzétett szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. Eszerint 2-halogén-lizergolt fotokémiai reakcióban 2-halogén-lumitizergollá alakítunk, majd ezt metilezve kapjuk meg 1 2 az l-metíl-2-halogén-lumilizergolt. A szintén új 2-halogén-lizergolra vonatkozó előállítási eljárást a T/41 022 számon közzétett szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. Eszerint úgy járunk el, hogy lizergolt halogénezünk, vagy 2-halogén-elimoklavint izomerizálunk. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü új l-metil-2- -halogén-lumilizergolt — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vagy savaddíciós sóját észterezzük. Az észterezést két lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben aktív észtert állítunk elő, majd a második lépésben ezzel az aktív észterrel végezzük az észterezést. Az aktív észtert úgy állítjuk elő, hogy valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, etiiacetátban, előnyösen etilacetátban N-hidroxi-szukcinimidet oldunk fel, ehhez feleslegben vett 5-bróm-nikotinsavat, majd az N-hidroxi-szukcinimiddel mólekvivalens mennyiségű N.N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Szobahőmérsékleten való keverés után a keletkezett csapadékot szűrjük, az anyalúgot pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A fehér amorf anyagként kapott aktív észtert szükség esetén etilalkoholból kristályosítjuk. A második lépésben az aktív észterrel való észterezést 20-60°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, szerves bázis, így trietilamin, piridin, előnyösen piridin jelenlétében. Az észterezésnél a szerves bázis szolgálhat oldószerül is. A megfelelő oldószerben, vagy a tiszta szerves bázisban feloldjuk az 1 -metil-2-halogén-lumilizergolt, és ehhez adjuk a fenti módon előállított aktív észtert. A reakciót vékonyrétegkromatográfiával követjük. Az észtereződés teljes lejátszódása után az oidószert vákuumban eltávolítjuk, a terméket a szerves bázistól extrahálással elkülönítjük, majd szárítás és vákuumban történő bepárlás után dietiléterből kristályosítjuk. Szükség esetén oszlopkromatográfiával tisztítunk. A találmány szerinti eljárással előállított, az X helyén klór- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletü új vegyületek értékes gyógyhatással, főként D2-receptor blokkoló hatással rendelkeznek. A Drreceptor kötési vizsgálatokat Seeman módszerével (P. Seeman: Dopamin receptor measurment with [3h]-ligands, Methods in Biogenic Amine Research, Ed. by S. Parvez, T. Nagatsu, I. Nagatsu and H. Parvez, p. 591 - 622 (1983), Elsevier) vizsgáltunk. A D2-receptor kötési vizsgálatokhoz patkány striatum membránt, ligandként pedig [3n]-speroperidolt használtunk. Az (I) általános képletü 2-halogén-nicergolin-származékokat bázisként izoláljuk, ezeket kívánt esetben átkristályosítással tisztít-2 193782 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
