193781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-alfa-metoxi-6-metilergolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
193781 R és R’ helyén hidrogénatomot, az X helyén fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó 2-halogén-lumilizergol, és az R helyén metil-csoportot, R’ helyén hidrogénatomot, X helyén pedig fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmazó l-metil-2-halogén-lumilizergol. Ezek a vegyületek önmagukban is értékes gyógyhatással, főként D2-receptor blokkoló hatással rendelkeznek. A D2-receptor kötési vizsgálatokat Seeman módszerével (P. Seeman: Dopamin receptor measurment with [3h]-ligands, Methods in Biogenic Amine Research, Ed. by S, Parvez, T. Nagatsu, I Nagatsu and H. Parvez, p. 591 - -622 /1983/, Elsevier) vizsgáltuk. A D2-receptor kötési vizsgálatokhoz patkány striátum membránt, ligandként pedig [3h]-spiroperidőlt’ használtunk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű új lOa-metoxi-6-metilergolin származékokat bázisként izoláljuk, ezeket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk, vagy kívánt esetben valamilyen savval gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk. Az átkristályosítást valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerből, előnyösen acetonból, éterből végezzük. A savaddíciós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az I általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat,illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. Az I általános képletű új 2-halogén-lumilizergol vagy 1-metil-2-halogén-lumilizergol hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkalés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granu-5 lálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-klór-1izergol 1 g lizergolt 400 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk, majd ezt az oldatot száraz sósavgázzal telítjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne menjen 30°C fölé. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A kiindulási anyag elfogyása után a sósavas dimetilszulfoxidos oldatot 200 ml jeges vízre öntjük és pH-ját ammónium-hidroxiddal pH=7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, és szükség esetén Kieselgehl 60 töltetű oszlopon kloroform:metanol 80:20 eluenssel oszlop-kromatografáljuk. Termelés: 1 g, 60%. Olvadáspont: 207°C. 2. példa 2-klór-lizergol 1 g, 2-klór-elimoklavint 10 g Brockman 1. aktivitású alumíniumoxiddal 70 ml toluolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 15 percig forraljuk, majd visszahűtjük szobahőfokra, és az alumíniumoxidot kiszűrjük. A kiszűrt katalizátort háromszor 50 ml metilalkoholial 40-50°C-on keverjük és szűrjük. Az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,8 g, 80%. Olvadáspont: 207°C. 3. példa 2-klór-lizergol-foszfát 1 g 2-klór-elimoklavint a 2. példában leírtak szerint izomerizálunk és a terméket kristályosítás nélkül izoláljuk. Bepárlás után az oldószermentes bepárlási maradékot (0,8 g) forrón, 80-90°C-on 70 ml 4%-os foszforsav oldatban oldjuk. A 2-klór-lizergol-foszfátot a foszforsav oldatból 0-5°C-ra hűtve kristályosítjuk, majd szűrjük. Termelés: 0,8 g, 75%. Olvadáspont: 248°C. Eutektikus olvadáspont dicián-diamidban: 189°C. 4. példa 2-klór-lizergol-foszfát 0,5 g 2-klór-elimoklavint a 2. példa szerint izomerizálunk. A lehűtött reakcióelegyből az alumíniumoxidot kiszűrjük, és a kiszűrt katalizátort 80-90°C-on 15 percig keverjük, háromszor 50 ml 4%-os foszforsav oldattal. A íoszforsavas oldatot forrón szűrjük, és 0-5°C hőmérsékletre hűtve a kapott 2-klór-iizergol-foszfát kikristályosodik. Termelés: 0,4 g, 60%. Olvadáspont: 248°C. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
